5424-21-5/2,4-二氯-6-甲基嘧啶的制備和應(yīng)用

背景及概述^[1]

2,4-二氯-6-甲基嘧啶是一種有機中間體，可由2,4-二氯-6-甲基嘧啶與三氯氧磷反應(yīng)制備得到。有文獻報道其可用于制備2-氯-4-氨基-6-甲基嘧啶化合物。

制備^[1][3]

報道一、

在N2氣氛下，將嘧啶7b(1.0kg，7.9mol，1.0當量)和POCl3(8.0L，8.0體積)裝入燒瓶(20L)中。將混合物攪拌并加熱至90℃-100℃。2h后反應(yīng)混合物變?yōu)槌吻迦芤骸７磻?yīng)在90℃-100℃下進行約8h。通過HPLC監(jiān)測反應(yīng)直到7b被消耗至低于0.1％。(HPLC顯示出7b被完全消耗；7a為97.0A％以及雜質(zhì)7a-1為2.3A％)。將反應(yīng)與另外的反應(yīng)溶液批次合并以進行后處理。將反應(yīng)混合物濃縮以除去大部分POCl3。將DCM(10.0L，10.0體積)添加到殘余物中。在<40℃下將所得溶液緩慢滴加到25％的K2CO3水溶液中。水層的pH是3-4。將有機相分離并將水相用DCM(10.0L，10.0體積)萃取。將合并的有機相經(jīng)無水Na2SO4(約200g)干燥。將混合物過濾并將濾餅用DCM(500mL x 2)洗滌。將濾液在40℃下在減壓下蒸發(fā)至干燥。將固體在40℃下干燥，以提供黃色7a，即2,4-二氯-6-甲基嘧啶(2.1kg)，其中HPLC純度為99.4％，分離產(chǎn)率為90％。

報道二、

在室溫下，將20ml三氯氧磷加入到1.26g(10mmol)2，4-二羥基-6-甲基嘧啶(VI)，加熱到95℃反應(yīng)3小時，室溫條件下滴加0.2g三乙胺，減壓除去未反應(yīng)完的三氯氧磷，將所得產(chǎn)物溶于30ml二氯甲烷，依次用30ml水，30ml飽和碳酸氫納溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，脫溶，得淡黃色晶體，即為2，4-二氯-6-甲基嘧啶(III)。

應(yīng)用^[2]

2-氯-4-氨基-6-甲基嘧啶化合物是一種重要的抗腫瘤醫(yī)藥中間體。制備方法如下：

步驟1：向反應(yīng)釜中加入2，4-二氯-6-甲基嘧啶60份，二甲亞砜350份，升溫至40℃～45℃，通入氨氣，反應(yīng)8～20h，原料反應(yīng)完全，降溫至20℃，加入水300份，過濾，濾餅用水淋洗兩次，濾餅烘干，濾液用乙酸乙酯300份萃取兩次，合并有機相，有機相用飽和食鹽水洗一次，濃縮，兩批次合并得到產(chǎn)物45份；

步驟2：將45份產(chǎn)物加入反應(yīng)釜中，加入溶劑1000份，加入酸47.2份，攪拌1h，有固體析出，過濾，將過濾后所得到的濾餅用飽和的堿游離，然后經(jīng)過濾和烘干步驟得到最終產(chǎn)物2-氯-4-氨基-6-甲基嘧啶化合物21.6份，收率為41％。