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間氨基苯乙炔，又名3-乙炔苯胺，有氨基和炔基兩個(gè)官能團(tuán)，可以衍生出一系列的重要中間體。近年來(lái)，隨著研究的深入，間氨基苯乙炔在新材料，生物醫(yī)藥和化學(xué)制藥領(lǐng)域的應(yīng)用越來(lái)越廣，是合成抗癌類藥物厄洛替尼(Erlotinib)，埃克替尼(Icotinib)的重要中間體。
間氨基苯乙炔
間氨基苯乙炔本身具有很好的力學(xué)性能和很高的機(jī)械強(qiáng)度，可承受相當(dāng)高的扭切力，且耐高溫性能耐磨性能非常好，它和馬來(lái)酸酐反應(yīng)生成的聚酰亞胺類化合物極為重要，用這種聚合物制成的樹(shù)脂具有很高的熱穩(wěn)定性和很高的機(jī)械強(qiáng)度，是一種用于合成航空、航天、軍事等領(lǐng)域的高檔樹(shù)脂，可應(yīng)用于飛機(jī)的尾翼和導(dǎo)彈的殼體；間氨基苯乙炔和喹唑啉化合物反應(yīng)生成具有抗腫瘤活性的化合物，如埃克替尼、埃羅替尼等。新型抗癌藥物為埃羅替尼（通用名：Erlotinib）的關(guān)鍵中間體。鹽酸埃羅替尼由羅氏公司研發(fā)，是一種小分子表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶可逆性抑制劑,2005年在美國(guó)上市，臨床上主要用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌二線或三線治療和胰腺癌的治療。最近已經(jīng)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)可和吉西他濱聯(lián)合作為晚期胰腺癌一線治療。
方法一：以間鹵代苯胺和2-甲基-3-丁炔-2-醇為起始原料，通過(guò)三苯基膦、乙酸鈀和碘化亞銅催化下發(fā)生Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)生成1-（3-氨基苯基）-3-甲基-3-羥基-1-丁炔，再在強(qiáng)堿條件下加熱發(fā)生消除反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物間氨基苯乙炔。該方法用到價(jià)格昂貴的鈀催化劑，且消除反應(yīng)需加熱進(jìn)行，會(huì)產(chǎn)生大量聚合反應(yīng)副產(chǎn)物，收率較低，故不適宜工業(yè)化生產(chǎn)。另外文獻(xiàn)中分別報(bào)道了類似的以間溴或間鹵代苯胺、間碘代硝基苯等和帶保護(hù)的二羥基丙基炔為起始原料，也存在上述不利因素。
方法二：以間硝基苯乙酮為起始原料，三氯氧磷和無(wú)水DMF混合制備成vilsmiere試劑，將間硝基苯乙酮分批加入，制得β-氯代間硝基苯丙醛，再經(jīng)強(qiáng)堿消除制得間硝基苯乙炔，最后還原硝基制得間氨基苯乙炔。該方法第一步反應(yīng)放熱劇烈，很難控制，消除反應(yīng)副反應(yīng)較多，最后產(chǎn)品分離需精餾，收率較低，故不適宜工業(yè)化生產(chǎn)。
方法三：以間硝基碘苯和三甲基硅基乙炔為原料，在雙（三苯基膦）二氯化鈀和碘化亞銅或氯化亞銅催化下偶聯(lián)得到（3-硝基苯基）-（三甲基硅基）-乙炔，再在微波輻射下經(jīng)六羰基鉬/1，8-二氮雜環(huán)[5.4.0]十一-7烯（DBU）還原得到目標(biāo)化合物間氨基苯乙炔。該法所用原料價(jià)格昂貴，操作繁瑣，總收率67%左右。
方法四：以間硝基苯甲醛為起始原料，首先在乙醇溶劑中與丙二酸通過(guò)堿性催化劑催化進(jìn)行縮合，然后脫羧得到間硝基肉桂酸，進(jìn)而再在醋酸溶液中溴化得α，β-二溴-3-（3’-硝基苯基）丙酸，后通過(guò)弱堿脫羧及選擇性脫溴，制得（Z）-1-（2-溴乙稀）-3-硝基苯，再經(jīng)強(qiáng)堿完全脫溴制得間炔基硝基苯，最后經(jīng)鐵粉還原并進(jìn)一步精餾純化得間氨基苯乙炔。共五步反應(yīng)，選擇性脫溴過(guò)程反應(yīng)條件很難控制，會(huì)產(chǎn)生大量反應(yīng)副產(chǎn)物，另外最后需要高真空精餾，對(duì)設(shè)備要求高，收率較低58%，從而造成產(chǎn)品成本較高，故不適宜工業(yè)化生產(chǎn)。另外以間炔基硝基苯為起始原料，直接還原得到間氨基苯乙炔，存在原料不易得到。
方法五：以α，β-二溴-3-（3’-硝基苯基）丙酸為原料，通過(guò)堿性條件下消除反應(yīng)得間硝基苯乙炔，而后經(jīng)還原得間氨基苯乙炔。此路線簡(jiǎn)單經(jīng)濟(jì)，但是根據(jù)目前文獻(xiàn)報(bào)道的方法存在著消除副反應(yīng)較難控制，副產(chǎn)物多且需要利用微波促進(jìn)脫鹵反應(yīng)等因素限制了該路線的工業(yè)化使用。
方法六：以間硝基苯甲醛為起始原料，先通過(guò)Perkin反應(yīng)生成間硝基肉桂酸，再經(jīng)溴加成制得2，3-二溴-3-（3-硝基苯基）丙酸，然后同時(shí)脫溴化氫和羧基得（Z）-1-溴-2-（3-硝基苯）乙稀，再氫化鈉脫溴化氫得間硝基苯乙炔，最后經(jīng)鐵粉還原得到間氨基苯乙炔。該方法原料易得，共五步反應(yīng)，但是選擇性脫溴過(guò)程反應(yīng)條件很難控制，會(huì)產(chǎn)生大量反應(yīng)副產(chǎn)物，收率較低45%，從而造成產(chǎn)品成本較高，故不適宜工業(yè)化生產(chǎn)。
[1]徐志飛, 周權(quán), 梁旭天, & 倪禮忠. (2015). 間氨基苯乙炔封端聚(間二乙炔基苯-甲基氫硅烷)樹(shù)脂的合成及性能. 固體火箭技術(shù), 38(005), 722-726,732.
[2] 李建川, 冉起超, 朱蓉琪, & 顧宜. (2017). 間氨基苯乙炔/苯酚型苯并惡嗪的合成研究. 熱固性樹(shù)脂(03), 1-5.
[3] 吳靜璇. (0). 間氨基苯乙炔的合成及中試工藝研究. (Doctoral dissertation).