53981-23-0 / 2-氨基-3-氟苯酚的制備方法

背景及概述

2 -氨基- 3 -氟苯酚，屬于苯酚類衍生物，可用作一種醫藥中間體。

制備方法^[1-2]

方法一、

步驟1 1-氟-3-甲氧基-2-硝基苯：

向0℃的1,3-二氟-2-硝基苯（100g，0.63mol）的MeOH（1.3L）溶液中緩慢加入MeONa溶液（0.69mol，在MeOH中，由15.9g金屬鈉和200mL MeOH新制備）。將得到的反應在室溫下攪拌約15小時，然后濃縮反應混合物并用EtOAc稀釋。依次用水和鹽水洗滌有機相，用Na₂SO₄干燥，然后過濾并真空濃縮，得到1-氟-3-甲氧基-2-硝基苯（其不經進一步純化使用。產率98g，91.4％。¹H -NMR（CDCl₃,400MHz）δ7.38-7.44（m，1H），6.72-6.88（m，2H），3.95（s，3H）。

第2步 3-氟-2-硝基苯酚：

向-40℃的1-氟-3-甲氧基-2-硝基苯（98g，0.57mol）的二氯甲烷（500mL）溶液中滴加BBr₃溶液（在室溫下攪拌所得反應約15小時，然后將反應混合物緩慢倒入冰水（500mL）中，用EtOAc（300mL×3）萃取所得溶液。合并的有機層依次用5％NaHCO₃水溶液和鹽水洗滌，然后用Na₂SO₄干燥，過濾并真空濃縮，得到3-氟-2-硝基苯酚，其不經進一步純化即可使用。產量85g，95％，¹H-NMR（CDCl₃,400MHz）δ7.43-7.49（m，1H），6.88（d，J = 8.0Hz，1H），6.73-6.78（m，1H）。

第3步 2-氨基-3-氟苯酚：

3-氟-2-硝基苯酚（38g，0.24mol）溶解在EtOH中，然后加入鈀碳（5g，10％Pd）。將反應燒瓶抽真空并將反應混合物置于H₂氣氛（1atm）下并在室溫下攪拌3小時。然后將反應混合物通過短硅藻土墊過濾，并用EtOH洗滌硅藻土。將合并的濾液和洗滌液真空濃縮，得到2-氨基-3-氟苯酚，其不經進一步純化即可使用。產量26g，85.7％，¹H-NMR（DMSO，400MHz）δ9.43（s，1H），6.42-6.53（m，2H），6.32-6.42（m，1H），4.34（s，2H）。

方法二、

將二水合氯化亞錫（0.724g，3.18mmol）加入到3-氟-2-硝基苯酚（0.100g，0.636mmol）的THF（5.0mL）溶液和水（5.0mL）中，混合物為加熱至80°C保持40分鐘。 冷卻至室溫后，將反應混合物用乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉溶液稀釋。 然后過濾混合物以除去不溶物質，分離各層。用乙酸乙酯萃取水層三次。 萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥，傾析并濃縮，得到產物，其不經進一步純化而使用（65mg，80％）。2-氨基-3-氟苯酚，產量65mg，80％，LCMS（M + H）⁺：128.0。

主要參考資料

[1] PCT Int. Appl., 2011106992, 09 Sep 2011

[2] PCT Int. Appl., 2010135650, 25 Nov 2010