527-73-1 / 2-硝基咪唑的制備

背景及概述^[1][2]

惡性腫瘤是嚴重威脅人類生命的常見病多發病。其中約70％～80％的腫瘤患者需要接受放射治療。放射增敏劑因能提高腫瘤細胞對放射線的敏感性而受到放射療法的廣泛關注。2-硝基咪唑是多種腫瘤放射療法增敏劑的重要中間體，如米索硝唑(Misonidazole)、哌莫硝唑(pimonidazole)、依他硝唑(etanidazole)等。2-硝基咪唑不能通過咪唑的直接硝化反應制得，咪唑的直接硝化會得到4(5)-硝基咪唑，而不能得到2-硝基咪唑。

2-硝基咪唑

制備^[2]

目前現有文獻報道2-硝基咪唑的合成方法有如下幾種：

J.Am.Chem.Soc.,1965,87(2),387-389.報道以2-氨基咪唑硫酸鹽、亞硝酸鈉為原料，以硫酸銅為催化劑，硝酸進行酸化，采用乙酸乙酯萃取、乙醇重結晶得2-硝基咪唑收率40％。該法步驟繁瑣、收率底、成本高。

中國醫藥工業雜志，1994,25(4)，181和中國醫藥工業雜志，2001,32(12)，557-558.采用2-氨基咪唑硫酸鹽為原料，用氟硼酸在低溫下進行重氮化，在硫酸銅溶液中進行亞硝化反應，反應結束后用鹽酸酸化，再萃取濃縮結晶，收率為55～66％。該法在文獻1的基礎上盡管收率有所提高，但仍不高；其他輔料如硫酸銅、氟硼酸用量較大。

專利CN1461749所述的方法是2-氨基咪唑硫酸鹽經重氮化后，在銅鹽中使用催化劑4-二甲氨基吡啶，反應完畢后用鹽酸調pH值后再高效液液萃取，脫萃取劑后乙醇重結晶，所得收率為74～76％。該法中4-二甲氨基吡啶催化劑用量較多，幾乎為產品質量的兩倍。成本仍較高。

專利CN200910273374.X與專利CN1461749的區別是將4-二甲氨基吡啶催化劑改為聯吡啶，且用量有所減少，收率達到了80％及以上。

上述方法均以昂貴的2-氨基咪唑及其酸式鹽為基本原料，而且反應中用到大量硫酸銅，如文獻1和2中每噸產品的硫酸銅消耗為37.7噸，產生大量含金屬離子污染廢水，氟硼酸也是環境危險品，給操作和使用帶來危險性。

具體方法：

在潔凈干燥的1000ml反應釜內加入咪唑型離子液體305g，20℃攪拌下慢慢滴加溴素304g，反應放熱，控制溫度在20～30℃滴加，約0.5h滴加完畢，得到紅棕色的液體。分5批次投入136g咪唑，在20～30℃保溫攪拌2.0h，同時稍帶負壓抽出反應生成的溴化氫氣體，排出的溴化氫氣體用清水吸收。液相色譜檢測檢測原料點反應完全，反應物用甲苯萃取三遍，每次投入400ml甲苯，減壓濃縮甲苯萃取液，得到2-溴咪唑產品216.3g。

在潔凈干燥的500L反應釜內加入二甲基亞砜189g，投入2-溴咪唑100g，加入碘化亞銅1g，再投入亞硝酸鈉93.8g，油浴緩慢加熱到120℃，保溫8h，保溫結束后降溫到50℃，加入水200g，再用乙酸乙酯萃取三遍，濃縮乙酸乙酯后得到的粗品用乙醇重結晶，得到2-硝基咪唑52.3g，收率68.1％，含量在98.5％以上，熔點在286～288℃。

主要參考資料

[1]唐剛華, 王明芳, 羅磊, & 甘滿權. (2005). 乏氧顯像劑1-h-1-(3-^18f-2-羥基丙基)-2-硝基咪唑的自動化合成. 核化學與放射化學, 27(1), 43-46.

[2] 肖晴, 楊大成, 楊宇, 李平, & 鐘裕國. (2001). Improved synthesis of 2-nitroimidazole%2-硝基咪唑的合成工藝改進. 中國醫藥工業雜志, 032(012), 557-558.
[3]吳海霞, 沈鳴, 錢旭紅, & 徐玉芳. (2011). 可能用于光動力診療的2-硝基咪唑卟啉衍生物的合成及表征. 有機化學(09), 157-160.