51985-95-6 / 1-甲基-5-羥基吡唑-3-羧酸甲酯的應(yīng)用

背景及概述^[1]

1-甲基-5-羥基吡唑-3-羧酸甲酯屬于酯類化合物，可用于有機(jī)合成原料。

制備^[1]

步驟一、（E）-2-（N-甲基-肼基）-丁-2-烯二酸二甲酯的合成

在氬氣下，在0℃下，向二甲基乙炔二羧酸酯（50.0g，344.8mmol）的二乙醚（1L）溶液中加入加入甲基肼（18.52mL，344.8mL）的二乙醚（100mL）溶液，將所得混合物攪拌2小時(shí)。濾出沉淀物，在50℃下溶解在乙醇（300mL）中，然后將溶液冷卻至-20℃，隨后濾出固體并干燥，得到標(biāo)題化合物（46.8g，72％），為黃色固體。收率（46.8g，72％）。 MS：m / e = 189.3 [M + H] ⁺。

步驟二、5-羥基-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯的合成

向（E）-2-（N-甲基-肼基）-丁-2-烯二酸二甲酯（12.2g，65mmol）的二甲苯（65mL）中加入對(duì)甲苯磺酸（0.9g，4.7mmol），將得到的混合物加熱回流6小時(shí)。冷卻至室溫后，將混合物攪拌過(guò)夜，濾出所得固體，溶于乙酸乙酯，有機(jī)萃取液用碳酸氫鈉，鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮，得到標(biāo)題化合物（7.49，用二異丙醚研磨后，得到淺棕色固體74％）。收率（7.49,74％）。 MS：m / e = 157.2 [M + H] ⁺。

應(yīng)用^[2]

1-甲基-5-羥基吡唑-3-羧酸甲酯可用于制備對(duì)GABA Aα5受體具有親和性和選擇性的異噁唑-吡唑衍生物，主要抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸(GABA)的受體分為兩種主要類型：

(1)GABAA受體，它們是配體門(mén)控的離子通道超家族成員；

(2)GABAB受體，它們是G-蛋白連接的受體家族成員。GABAA受體復(fù)合體即膜結(jié)合的異五聚體蛋白聚合物，主要包括α、β和γ亞單位。式(I)的異噁唑-吡唑衍生物通式如下：

化合物合成的具體路線如下，式8化合物即1-甲基-5-羥基吡唑-3-羧酸甲酯可通過(guò)與氧化劑如氯鉻酸吡啶鎓鹽在適當(dāng)?shù)娜軇┤鏒CM 中反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為式22化合物，其可通過(guò)與四溴甲烷在三苯膦存在下反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為式23化合物。將式23化合物經(jīng)用異丙基氯化鎂在適當(dāng)?shù)娜軇┤?THF中處理，生成式24化合物，然后將式24化合物與三丁基氫化錫和 AIBN反應(yīng)，生成式25化合物，隨后將式25化合物與碘在適當(dāng)?shù)娜軇┤缏确轮蟹磻?yīng)，生成式26化合物。可將式28化合物與式29化合物或式30化合物進(jìn)一步反應(yīng)以生成式50 化合物，或者與式31化合物或式32化合物進(jìn)一步反應(yīng)以生成式33化合物。

主要參考資料

[1] PCT Int. Appl., 2010127975, 11 Nov 2010

[2] CN201080019763.0 異噁唑-吡唑衍生物