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51814-19-8/N-CBZ-4–氧代-3-吡咯烷甲酸乙酯的制備及其應(yīng)用

背景及概述[1]

N-CBZ-4--氧代-3-吡咯烷甲酸乙酯是一種化學(xué)中間體,可用于制備扎布沙星中間體。

制備[1]

1、4-1所示的化合物的制備

15~20℃將320ml無(wú)水乙醇加入到1500ml反應(yīng)瓶中,依次加入72g甘氨 酸乙酯鹽酸鹽、59g三乙胺,攪拌20~30分鐘;降溫至0~5℃,加入54g丙烯酸乙酯,加完升溫至20~25℃,反應(yīng)24小時(shí),TLC(即薄層色譜)顯示反應(yīng)完畢,加入59g三乙胺,降溫至0~5℃,滴加88g氯甲酸芐酯,滴加完畢升溫至20~25℃,攪拌2小時(shí),TLC(即薄層色譜)顯示反應(yīng)完畢,抽濾,將濾液于40~50℃減壓蒸干乙醇,蒸干后得固油混合物,混合物加入甲苯70ml×2,60~65℃減壓濃縮,即得式4-1所示的化合物,反應(yīng)式如下:

N-CBZ-4--氧代-3-吡咯烷甲酸乙酯的制備及其應(yīng)用

HPLC:84%;C17H23NO6,理論值:C,60.52;H,6.87;N,4.15

實(shí)測(cè):C,60.58;H,6.91;N,4.12

2、式3所示的化合物(N-CBZ-4--氧代-3-吡咯烷甲酸乙酯)的制備

5~10℃將780ml甲苯加入到3000ml反應(yīng)瓶中,加入36.2g甲醇鈉,加完 攪拌5分鐘,降溫至-5~0℃,滴加式4-1所示的化合物的480ml甲苯溶液,滴完升溫至20~25℃攪拌2-3小時(shí),TLC(薄層色譜)顯示反應(yīng)完畢加入,加水 400ml,20~25℃滴加濃鹽酸,調(diào)pH3-4,攪拌30分鐘,復(fù)測(cè)pH在3~4;分液得有機(jī)層,60~65℃減壓濃縮,濃縮干后加入無(wú)水乙醇l60~65℃帶甲苯,帶兩次,每次120ml,蒸干后得油狀物即N-CBZ-4--氧代-3-吡咯烷甲酸乙酯,反應(yīng)式如下:

N-CBZ-4--氧代-3-吡咯烷甲酸乙酯的制備及其應(yīng)用

HPLC:66%。C15H17NO5:理論值:C,61.85;H,5.88;N,4.81,實(shí)測(cè):C,61.92;H,5.92;N,4.79

應(yīng)用 [1]

N-CBZ-4--氧代-3-吡咯烷甲酸乙酯可用于制備扎布沙星中間體。扎布沙星,其英文名為Zabofloxacin,屬于喹諾酮類化合物,喹諾酮類藥物是一類廣譜抗生素。因其具有抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、與其他抗菌藥物無(wú)交叉耐藥性和毒副作用小等特點(diǎn),被廣泛應(yīng)用于臨床治療。該扎布沙星中間體的分子式為C24H28N2O8S,結(jié)構(gòu)式如式1所示,步驟如下:

N-CBZ-4--氧代-3-吡咯烷甲酸乙酯的制備及其應(yīng)用

1、式2所示的化合物的制備

將N-CBZ-4--氧代-3-吡咯烷甲酸乙酯溶于640ml無(wú)水乙醇,澄清后加入68.2g碳酸鈉及 41.2g37%甲醛溶液,升溫至25~30℃攪拌3小時(shí),TLC(薄層色譜)顯示反應(yīng)完畢;加入42.4g甲氧胺鹽酸鹽,加完25~30℃攪拌2小時(shí),TLC(薄層色譜) 顯示反應(yīng)完畢。抽濾,向?yàn)V餅加入110ml二氯甲烷,攪拌提取20分鐘,抽濾,30~40度 將濾液濃縮。蒸干后向其加入110ml二氯甲烷,40~45℃濃縮至干;蒸干后 加入410ml二氯甲烷與144ml水,20~25℃攪拌5分鐘,靜置0.5小時(shí),分層 收集有機(jī)層;二氯甲烷層用水洗滌兩次,每次144ml水,每次20~25℃攪拌 5分鐘,靜置0.5小時(shí),分液收集有機(jī)層,向其加入200g元明粉干燥,20~25 ℃攪拌5~6小時(shí);抽濾,濾液于35~40℃減壓蒸干得式2所示的化合物。HPLC:72%。C17H22N2O6:理論值:C,58.28;H,6.33;N,8.00,實(shí)測(cè):C,58.18;H,6.38;N,8.10;

2、式1所示的化合物的制備

20℃將式2所示的化合物溶于450ml二氯甲烷,再加入69.4g三乙胺, 攪拌降溫至0℃,滴加88.9g對(duì)甲苯磺酰氯,滴完反應(yīng)液升溫至20~25℃,攪 拌1小時(shí),TLC(薄層色譜)顯示反應(yīng)完畢,加水430g,攪拌10分鐘,分液收 集有機(jī)層,35~40℃減壓濃縮;濃縮干后加乙醇150ml,50~55℃減壓濃縮,蒸干后加入220ml無(wú)水乙醇, 緩慢降溫至0~5℃攪拌12小時(shí)以上,抽濾,濾餅加入250ml無(wú)水乙醇,浸洗 抽濾,濾餅40~45℃真空干燥10~12小時(shí),得134.7g類白色固體即式1所示的化合物。HPLC:98%,總收率:54%。C24H28N2O8S:理論值:C,57.13;H,5.59;N,5.55;S,6.36;實(shí)測(cè):C,57.20;H,5.54;N,5.61;S,6.34 ;MS:505.2(M+)。

N-CBZ-4--氧代-3-吡咯烷甲酸乙酯的制備及其應(yīng)用

主要參考資料

[1] CN201410184852.0 一種扎布沙星中間體及其合成方法

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