517918-95-5 / 5-氰基-7-氮雜吲哚的制備方法

背景及概述^[1]

5-氰基-7-氮雜吲哚是目前合成新型抗腫瘤新藥-蛋白酶抑制劑類中常用的中間體。

制備^[1-2]

報(bào)道一、

500L反應(yīng)釜中，依次加入5-溴-7-氮雜吲哚40Kg，N-甲基吡咯烷酮(NMP)200Kg以及氰化亞銅20Kg，在氮?dú)夥諊?，將體系緩慢升溫至180℃反應(yīng)，保溫15h，HPLC監(jiān)測，控制原料＜0.5％，停止反應(yīng)，反應(yīng)液冷卻至～40℃。

將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至3000L反應(yīng)釜，加1600Kg乙酸乙酯稀釋，以5％氨水洗滌至水相近無色。飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得5-氰基-7-氮雜吲哚粗品。

向5-氰基-7-氮雜吲哚粗品中，加入400Kg乙酸乙酯，4Kg活性炭，回流0.5小時(shí)后，趁熱壓濾，100Kg熱乙酸乙酯洗滌，合并濾液濃縮至約200L，冷卻析出固體，過濾得產(chǎn)品23Kg即為目標(biāo)產(chǎn)品5-氰基-7-氮雜吲哚，收率：79.3％，純度99.8％。

報(bào)道二、

將氰化鈉(150mg，3.06mmol)、碘化亞銅(45mg，0.24mmol)和四(三苯基膦)鈀(0)(100mg，0087mmol)加入溶于DMF(10ml)中的5-溴-7-吖吲哚XXX(300mg，1.52mmol)的溶液中。將反應(yīng)置于氬下在125℃下加熱48小時(shí)，之后在用乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉溶液稀釋之前使其冷卻至環(huán)境溫度。分離層，水層用乙酸乙酯(2X，150ml)萃取。然后組合有機(jī)層，并用碳酸氫鈉溶液(3X，100ml)洗滌，之后經(jīng)硫酸鈉干燥，并在減壓下蒸發(fā)。通過制備級TLC純化原料，用70％己烷、30％乙酸乙酯溶液稀釋，其中三乙胺作為添加劑，以產(chǎn)生標(biāo)題化合物，其為灰白色固體。(150mg，M-1＝142.0)

參考文獻(xiàn)

[1] [中國發(fā)明] CN201010130572.3 一種5-氰基-7-氮雜吲哚的制備方法

[2] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)] CN200480041908.1 開發(fā)Ret調(diào)節(jié)劑的化合物和方法