51481-61-9 / 西咪替丁的制備方法

背景及概述^[1]

西咪替丁，1975年上市，是第一種選擇性H2受體拮抗劑，用于消化性潰瘍的治療。主要有抑制胃酸分泌的作用，并使其酸度降低，對因化學刺激引起的腐蝕性胃炎有預防和保護作用，對應激性胃潰瘍和上消化道出血也有明顯療效。

制備^[1-2]

報道一、

(1)N-氰基-N'-[2-(5-甲基咪唑-4-基)甲基硫乙基]-O-甲基異脲制備

稱取171.86kg2-(5-甲基咪唑-4-基)甲基硫乙胺(含量99.5wt％)，150kg無水甲醇加入到溶解釜中，開啟攪拌和加熱，加熱至2-(5-甲基咪唑-4-基)甲基硫乙胺溶解完全。

稱取115.72kgN-氰胺碳酸二甲酯(含量99.5wt％)，300kg無水甲醇加入到縮合反應釜中，開啟攪拌和加熱，加熱至78～90℃，使N-氰胺碳酸二甲酯溶解完全并處在回流狀態。

把溶解釜中的的2-(5-甲基咪唑-4-基)甲基硫乙胺-甲醇溶液緩緩打入到縮合反應釜中，整個反應過程溫度為78～90℃；滴加完全后，保持回流狀態反應2h；常壓蒸出副產物甲醇，停止加熱，開啟冷循環水，使反應溫度降低到小于30℃，放料離心，并用50kg無水無水乙醇淋洗濾餅得：N-氰基-N'-[2-(5-甲基咪唑-4-基)甲基硫乙基]-O-甲基異脲。

(2)西咪替丁粗品合成

將上述N-氰基-N'-[2-(5-甲基咪唑-4-基)甲基硫乙基]-O-甲基異脲加入胺化反應釜，加入387.5kg甲胺-甲醇溶液(含量40％)，保持回流狀態反應2.5h。減壓蒸出甲胺、冷卻至溫度小于30℃、放料離心，用20kg無水乙醇淋洗濾餅，真空干燥的西咪替丁粗品208.1kg。

(3)西咪替丁粗品精制

將上述西咪替丁粗品208.1kg、1.5kg活性炭，500kg無水乙醇加入精制釜，開啟攪拌和加熱，加熱至回流并保持60min；過濾濾除活性炭，并用20kg熱的無水乙醇清洗精制釜和活性炭過濾器，濾液打入結晶罐，開啟冷循環水和攪拌，在溫度小于30℃下結晶5h。放料離心，并用50kg無水乙醇淋洗，經真空干燥得西咪替丁精制品201.9kg。經高效液相色譜檢驗，純度大于99.50％，最大單雜小于0.17％。

報道二、

將350kg的一甲胺和1000kgN-氰基-N’-{2-[(5-甲基咪唑-4-基)甲硫基]乙基}-S-甲基異硫脲一水物加入70％的乙醇水溶劑中，密閉反應系統，緩慢升溫，在70℃反應8小時。反應釜內壓力保持在0.5Mpa。反應完畢后，減壓蒸餾，控制溫度為80℃，真空度為-0.02Mpa，蒸餾至干態。抽入純化水5000kg和250kg活性碳，升溫至100℃，保溫脫色，壓濾，冷卻至30℃.結晶72小時。離心甩濾，濾餅用純化水洗滌，得西咪替丁濕品，粉碎，干燥，得西咪替丁850kg。

參考文獻

[1][中國發明,中國發明授權]CN201510031406.0一種西咪替丁的制備方法

[2][中國發明]CN200710134901.X西咪替丁的生產方法