503468-95-9 / 8-(4-二苯并噻吩基)-2-(4-嗎啉基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮的制備

背景及概述^[1]

8-(4-二苯并噻吩基)-2-(4-嗎啉基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮可作為醫藥合成中間體，可由2，4-二羥基苯甲酸甲酯為反應原料，與三氟甲酸酐、二苯并噻吩-4-硼酸反應制備而得。

制備^[1]

1）2-羥基-4-三氟甲磺酰氧基苯甲酸甲酯

將三氟甲磺酸酐（1.31mL，7.81mmol）滴加到2，4-二羥基苯甲酸甲酯（5.0g，29.8mmol）的DCM（30mL）中，加入吡啶（1.2mL，14.9mmol）和二甲基氨基吡啶（DMAP）（0.07g，0.58）的混合物，在0°C使混合物溫熱至室溫，攪拌16小時，然后用HCl（1M；50mL）洗滌，干燥（Na₂SO₄）并真空濃縮，重結晶（EtOAc）得到2-羥基-4-三氟甲磺酰氧基苯甲酸甲酯，為白色固體（4.10g，46％產率）。熔點：104-105℃。

2）2-氨基色烯-4-酮

氮氣下向冷卻至-78°C的二異丙胺（3.28mol當量）的THF（15mL）溶液中，加入2.5M正丁基鋰（2.5M的己烷溶液，3.28mol當量），并在0°C將混合物攪拌30分鐘，加入N-乙酰胺（1.7摩爾當量）的THF（20mL）溶液，在0°C下繼續攪拌1h，然后加入羥基苯甲酸甲酯的THF（20mL）溶液，繼續攪拌5小時。添加1M鹽酸將混合物的pH調節至7，DCM萃取，合并DCM級分，干燥（Na₂SO₄）并真空濃縮，殘余物用乙醚研磨，得到標題化合物。

3）三氟甲磺酸2-嗎啉-4-基-4-氧代-4H-鉻-8基酯

在0℃下，在N₂下，向2-氨基色烯-4-酮的DCM（5mL）溶液中加入三氟甲酸酐（3.0mol當量），在室溫下攪拌72小時，然后真空濃縮，將殘余物溶于甲醇（20mL）中，并攪拌5小時。加入等體積的水（20mL），并將混合物攪拌16h，然后真空濃縮。用NaHCO₃（飽和）將含水濃縮物的pH調節至8，并用DCM×3萃取。合并DCM萃取物，干燥（Na₂SO₄），并真空濃縮。用乙醚研磨，然后進行柱色譜純化，得到所需產物三氟甲磺酸2-嗎啉-4-基-4-氧代-4H-鉻-8基酯。

4）8-(4-二苯并噻吩基)-2-(4-嗎啉基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮

向三氟甲磺酸2-嗎啉-4-基-4-氧代-4H-鉻-8基酯（150mg，0.396mmol）的二惡烷（5mL）溶液中加入K₂CO₃（109mg，0792mmol），二苯并噻吩-4-硼酸（108mg，0.475mmol）和四（三苯基膦）鈀（0）（23mg，0.020mmol）。將反應混合物加熱至回流16小時，冷卻，用DCM（15mL）稀釋，并用水（10mL）洗滌，并將有機部分真空蒸發。色譜分離（10％MeOH/DCM），得到8-(4-二苯并噻吩基)-2-(4-嗎啉基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮，為灰白色固體（59mg，35％）。熔點219.5-221℃。

參考文獻

[1] Hardcastle I R , Cockcroft X , Curtin N J , et al. Discovery of Potent Chromen-4-one Inhibitors of the DNA-Dependent Protein Kinase (DNA-PK) Using a Small-Molecule Library Approach[J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2006, 48(24):7829-7846.