50-63-5/抑制新冠病毒藥物磷酸氯喹的制備方法

概述^[1][2]

磷酸氯喹屬4-氨基喹啉類抗瘧藥，能抑制瘧原蟲裂殖體的核酸合成，干擾瘧原蟲的生長繁殖，對瘧原蟲紅內期裂殖體有高效殺滅作用。口服吸收快且充分，排泄、代謝慢，作用持久，毒性較低。也有抗組織內阿米巴的作用。最新研究表明其對新冠病毒肺炎具有一定的抑制作用。

制備方法^[3]

一種磷酸氯喹生產工藝，包括：①鹽基制備；②成鹽；③精制。詳細工藝如下：

①鹽基制備：堿化鍋加入自來水，投入磷酸氯喹污粉，再加入片堿，調pH。堿化后，加入甲苯，進行抽提。抽提完成后，自來水洗滌數次，再用純化水洗滌，將甲苯鹽基液通過過濾器過濾至鹽基濃縮鍋，減壓蒸餾甲苯。趁熱將鹽基放入鹽基保溫計量罐中，取樣測含量，鹽基稱量并作記錄。

②成鹽：向成鹽鍋內先加入一半量的乙醇，開啟成鹽鍋攪拌，將鹽基由保溫計量罐壓入成鹽鍋，再加入一半量乙醇。待鹽基完全溶解后，滴加硫酸，攪拌冷卻析晶，放料至離心機甩干后，用95％乙醇，再將洗滌后的粗品甩干。甩干后的物料取樣測干燥失重，并稱重、記錄。

③精制：將純化水和粗品投入脫色鍋內，再加入活性炭進行脫色，通過壓濾器壓入濃縮鍋。減壓蒸水，降溫后加入乙醇冷卻結晶。放料至離心機甩離，成品甩離干后，用乙醇洗滌，再將洗滌后的成品甩干。將甩干后的成品通過蛇行管抽入雙錐，干燥，粉碎過篩、混合、包裝得磷酸氯喹成品。

藥理作用^[2]

本品與核蛋白有較強的結合力，通過其喹啉環上帶負電的7-氯基與DNA鳥嘌呤上的2-氨基接近，使氯喹插入到DNA的雙螺旋兩股之間。與DNA形成復合物，從而阻止DNA的復制與RNA的轉錄。氯喹還能抑制磷酸摻入瘧原蟲的DNA與RNA，由于核酸的合成減少，而干擾瘧原蟲的繁殖。用同位素標記氯喹的實驗證明，受感染的紅細胞能使氯喹大量積聚其內，原蟲的食物泡和溶酶體是其濃集的部位。氯喹濃集的量與食物泡內的pH有關，食物泡內的pH為酸性（分解血紅蛋白最適pH為4），可導致堿性藥物氯喹的濃集，該藥的濃集又消耗了食物泡內的氫離子，因此更提高了食物泡內的pH值，使消化血紅蛋白的血紅蛋白酶受損失，瘧原蟲不能消化所攝取的血紅蛋白，導致瘧原蟲生長發育所必需的氨基酸缺乏，并引起核糖核酸崩解。此外氯喹還能干擾脂肪酸進入磷脂，控制谷氨酸脫氫酶和己糖激酶等。

近年來有人認為氯喹對瘧原蟲的早期作用是引起瘧色素的凝集。瘧色素的主要成份的鐵原卟啉Ⅸ（FP），可以損害紅細胞，并與氯喹形成復合物來介導氯喹的化療作用。推測原蟲體內具有一種或多種受體，即“FP結合物”，可能是一種白蛋白，可與FP結合，形成無毒性的復合物，使原蟲生物膜免受FP的損害。氯喹的作用機理可能是將“FP結合物”與FP分開，并形成有毒性的氯喹-FP復合物，從而發揮其抗瘧作用。由于受體改變，使氯喹失去應有的作用，這可能是瘧原蟲對氯喹產生抗藥性的原因之一。

主要參考資料

[1]口腔臨床藥物手冊

[2]磷酸氯喹片說明書

[3][中國發明]CN201710075305.2一種磷酸氯喹生產工藝