50-50-0 / 苯甲酸雌二醇的藥理學(xué)研究

背景及概述^[1][2]

更年期是婦女從生育進(jìn)入老年期的過(guò)渡時(shí)期，此時(shí)婦女體內(nèi)卵巢功能逐漸減退，垂體和卵巢間的激素平衡失調(diào)，表現(xiàn)為雌激素分泌減少，有些婦女則產(chǎn)生一系列以植物神經(jīng)系統(tǒng)功能為主要表現(xiàn)的內(nèi)分泌障礙，出現(xiàn)如潮熱、失眠、出汗、生殖器萎縮、女陰干澀、骨質(zhì)疏松等癥狀，適量補(bǔ)充雌激素能改善上述更年期癥狀。

中國(guó)藥典95年版二部收載的苯甲酸雌二醇注射液也可以改善上述更年期癥狀，但是苯甲酸雌二醇注射液因無(wú)法獲得穩(wěn)定的血清雌二醇水平，常有劑量過(guò)多的影響，且使用不便，患者不易接受而無(wú)法長(zhǎng)期使用。近年來(lái)雌激素替代療法中新劑型成功的應(yīng)用，已取得了滿(mǎn)意的效果。

其中國(guó)內(nèi)已有雌二醇控釋貼片上市，透皮吸收制劑已成為發(fā)展趨勢(shì)，其優(yōu)點(diǎn)是藥物直接透過(guò)皮膚進(jìn)入血液循環(huán)，避免肝臟“首過(guò)效應(yīng)”，減少了用藥劑量，克服了口服制劑引起的胃腸道副反應(yīng)及對(duì)肝臟的損傷，同時(shí)也避免以高濃度經(jīng)門(mén)脈系統(tǒng)進(jìn)入肝臟，而使血清雌二醇/雌酮比例更接近于絕經(jīng)前水平，從而有利于維持血清雌激素的生理性。但是控釋貼片有其不足之處，就是有些人對(duì)橡皮膏易產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)，對(duì)皮膚可能造成不良影響。

結(jié)構(gòu)

適應(yīng)癥^[3]

本藥用于補(bǔ)充雌激素不足引起的疾病，產(chǎn)后回乳，前列腺增生、晚期前列腺癌，痤瘡，晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌(絕經(jīng)期后婦女)，預(yù)防骨質(zhì)疏松癥。

規(guī)格^[3]

注射劑：1mL：1mg； 1mL：2mg。軟膏：1.5g：1.35mg。

用法用量^[3]

肌注：①?lài)^經(jīng)期綜合征：每次1～2mg，一周2～3次。

②子宮發(fā)育不良：每次1～2mg，每2～3日1次；

③功能性子宮出血：開(kāi)始為每日4～6mg，待止血后逐漸減量至每日1mg，再減為隔日1mg，至止血后第21日停藥。在止血后第14日開(kāi)始加用黃體酮注射，每日10mg。一般一日最大量不超過(guò)12mg。

④回乳：每日2mg，不超過(guò)3日，其后減量至生效停藥。

藥理作用^[4]

苯甲酸雌二醇為天然雌激素制劑。因口服無(wú)效，常做成注射劑。可補(bǔ)充雌激素不足。常用于治療女性性腺功能不良、雙側(cè)卵巢切除術(shù)后、萎縮性陰道炎、外陰干皺、更年期綜合征的嚴(yán)重潮熱和出汗等；亦用于治療晚期前列腺癌，可使癥狀明顯改善，疼痛減輕；防止骨質(zhì)疏松，用于停止由于雌激素不足而引起的骨質(zhì)疏松的進(jìn)展；治療痤瘡(粉刺)，在男性可用于較重的病例，在女性可選用雌—孕激素復(fù)合制劑；對(duì)于惡性腫瘤經(jīng)化療或放療引起的白細(xì)胞減少癥，有明顯升高白細(xì)胞的效果。另外，還用作事后避孕藥及回奶。

藥代動(dòng)力學(xué)^[3]

作用與雌二醇相同，但肌注后吸收較慢，作用維持時(shí)間為2～5日?？诜梢詮奈改c道吸收，但易在肝內(nèi)破壞，部分經(jīng)膽汁分泌，形成腸肝循環(huán)，還可從乳汁分泌。

不良反應(yīng)^[5]

①可有腹脹或絞痛、胃腸道反應(yīng)、乳房脹痛、足踝水腫、體重變化等，這些較常發(fā)生的不良反應(yīng)，常在持續(xù)用藥后減輕。

②不常見(jiàn)或罕見(jiàn)的不良反應(yīng)：乳房結(jié)節(jié)、陰道異常出血或閉經(jīng)、陰道白乳狀分泌物增加、困倦、抑郁、頭痛、動(dòng)作突然失去協(xié)調(diào)或不自主動(dòng)作、血壓升高、突發(fā)言語(yǔ)或語(yǔ)音不清、視力改變、胃痛、腹痛、肌肉(胸、臀、腿等部位)疼痛、突發(fā)性呼吸急促、尿頻或小便疼痛、皮膚鞏膜黃染、皮疹等。

注意事項(xiàng)^[5]

(1)有以下情況的禁用：①妊娠期婦女，因全身使用雌激素可導(dǎo)致胎兒畸形、女?huà)肷车喇惓５?；②哺乳期，因雌激素可?jīng)乳腺進(jìn)入乳汁，并可抑制泌乳；③已知或懷疑有雌激素依賴(lài)性腫瘤、急性血栓性靜脈炎或血栓栓塞、有膽汁淤積性黃疸史；④已知或懷疑患有乳腺癌，但用來(lái)作為治療晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌時(shí)例外。

(2)哮喘、心功能不全、癲癇、精神抑郁、偏頭痛、肝功能異常、糖尿病、良性乳腺疾病、腦血管疾患、冠狀動(dòng)脈疾患、子宮內(nèi)膜異位癥、膽囊疾患或膽囊病史(尤其是膽結(jié)石)、高血壓、高血鈣伴有腫瘤或代謝性骨質(zhì)疾患、甲狀腺疾患和子宮肌瘤者慎用。

(3)長(zhǎng)期單純使用雌激素增加子宮內(nèi)膜增生的危險(xiǎn)性，應(yīng)加用孕激素拮抗其內(nèi)膜增殖作用。長(zhǎng)期或大量使用時(shí)，停藥或減量時(shí)必須逐步進(jìn)行。

(4)女性子宮切除后及男性患者，常采用周期治療(用藥3周停藥1周)，相當(dāng)于自然月經(jīng)周期中雌激素的變換情況。有子宮的女性，常采用序貫療法(于月經(jīng)周期的最后10～14d加孕激素)，模擬自然周期中激素的濃度。

藥物相互作用^[6]

與降糖藥合并使用時(shí)，可能減弱其降糖作用，應(yīng)調(diào)整劑量。

主要參考資料

[1] 朱佳；席士范；趙京蘭.苯甲酸雌二醇凝膠劑及其制法.CN98101919.6，申請(qǐng)日1998-05-18

[2] 劉玉波, 吳玫涵, 李喜系, 等. 高效液相色譜法測(cè)定苯甲酸雌二醇凝膠劑的含量[J]. 解放軍藥學(xué)學(xué)報(bào), 1999, 15(2): 21-23.

[3] 臨床處方藥物手冊(cè)

[4] 全科醫(yī)生藥物手冊(cè)

[5] 新編婦幼專(zhuān)科用藥速查手冊(cè)

[6] 醫(yī)師案頭用藥參考