50-03-3 / 醋酸氫化可的松的制備

背景及概述^[1][2]

醋酸氫化可的松（11β、17α、21-三羥基孕甾-4烯-3,20-二酮-21-醋酸酯）屬于腎上腺皮質激素藥物，具有抗炎、免疫抑制、抗毒和抗休克等多種藥理作用。甾體化合物結構中的11β-羥基是抗炎藥物必須的基團，在醋酸氫化可的松的制備過程中如何引入11β-羥基是整個工藝的關鍵步驟，現有工藝主要有微生物轉化法和化學法兩種。國內普遍采用犁頭霉為氧化菌種，通過一步微生物轉化在底物RSA上引入11β-羥基。該工藝存在轉化率低，副產物種類多、比例高，投料濃度低等缺陷；與其相比，微生物法引入11α-羥基具有轉化率高，轉化專一性強，底物投料濃度相對較高等優點；由于11α-羥基不具有抗炎活性，需要通過化學法轉變為11β-羥基。化學法主要有氧化—還原法：先將11α-羥基氧化為11-酮基，再通過選擇性還原得到；化學法主要還有消除—鹵素加成—還原法：先將11α-羥基進行消除得到，再通過上鹵、脫鹵得到，該方法的關鍵需要控制在消除反應時生成副產物。

醋酸氫化可的松

應用^[3]

醋酸氫化可的松主要用于治療類風濕性關節炎、風濕熱、痛風、支氣管哮喘等。針劑可用于結核性或化膿性腦膜炎、結核性胸膜炎、膿胸、關節炎、腱鞘炎、肌腱勞損、扭傷、結節性癢疹、扁平苔蘚等。滴眼劑用于各種眼炎。霜劑用于過敏性或脂溢性皮炎、瘙癢癥等。由于環境污染、工作節奏快、缺乏鍛煉等原因，風濕性或類風濕性關節炎的人數越來越多，并呈現年輕化趨勢。在我國，類風濕關節炎的發病率為0.2％-0.4％。因此，我國類風濕關節炎人數已經達到了500萬之多。而且，在我國，類風濕關節炎的發病率逐年升高，作為治療類風濕關節炎廣泛使用藥物，醋酸氫化可的松的需求量必將非常大。

制備^[2]

(a)縮酮反應：制備“16α，17α－環氧－4－孕甾烯－11?酮－3，20－二乙二醇縮酮”，在反應瓶中，投入普氏氧化物50g、二氯甲烷100ml、乙二醇100ml和原甲酸三乙酯80ml，攪拌，加入三氟化硼－乙醚2g，于20~28℃攪拌反應8小時以上；反應完畢，減壓濃縮，過濾，用少量甲醇洗料，抽干，干燥，得到式16α，17α－環氧－4－孕甾烯－11－酮－3，20－二乙二醇縮酮60.8g；

(b)還原反應：制備式“11β，17α－二羥基－4－孕甾烯－3，20－二乙二醇縮酮”，在反應瓶中，投入式Ⅱ16α，17α－羥基－4－孕甾烯－11－酮－3，20－二己二醇縮酮50g、四氫呋喃500ml、甲醇50ml，攪拌，緩慢加入氫化鋁鋰15g，30~40℃攪拌反應4小時；減壓濃縮回收溶劑，加水1500ml水析，過濾，用水洗滌至中性，抽干，干燥，得到式11β，17α－二羥基－4－孕甾烯－3，20－二乙二醇縮酮44.8g；

(c)水解反應：制備“11β，17α－二羥基－4－孕甾烯－3，20－二酮”，在反應瓶中，投入式11β，17α－二羥基－4－孕甾烯－3，20－二乙二醇縮酮50g、鹽酸15ml、水200ml，于20~22℃攪拌反應2小時，加水1500ml水析，過濾，洗滌，抽干，干燥，得式11β，17α－二羥基－4－孕甾烯－3，20－二酮38.4g；

(d)上碘反應：制備“21－碘－11β，17α－二羥基－4－孕甾烯－3，20－二酮”，將氯化鈣6g溶于60ml甲醇中，取其2/3量用以浴溶解碘18g，其余1/3投入反應瓶中，投入式Ⅳ11β，17α－二羥基－4－孕甾烯－3，20－二酮20g、三氯甲烷100ml，攪拌溶解，再加入氧化鈣12g，調溫至0～5℃，滴加碘一氯化鈣一甲醇溶液，加完，于0～5℃反應2小時，反應完畢，加20%氯化銨水溶液100ml（含氯化銨20g），過濾，水層用三氯四烷提取，合并，減壓濃縮回收溶劑，濃縮至干，得21－碘－1β，17α－二羥基－4－孕甾烯－3，20－二酮28g；

(e)乙酰化反應：制備醋酸氫化可的松，在反應瓶中，投入式Ⅴ21－碘－11β，17α－二羥基－4－孕甾烯－3，20－二酮28g、DMF40ml，加入乙酸鉀16g、冰乙酸2ml，調溫至回流反應3小時,反應完畢，降溫至?5℃，過濾，洗滌，抽干，干燥，得醋酸氫化可的松21.9g。

主要參考資料

[1]夏丙堃, & 譚春艷. (2006). 醋酸氫化可的松的制備工藝.

[2] 韓磊. (2011). 頭孢吡肟與醋酸氫化可的松合用致雙硫侖反應3例. 實用醫藥雜志.

[3] 左志輝, 周建玉, & 左文堅. (2004). 反相高效液相色譜法測定醋酸氫化可的松軟膏的含量. 藥物分析雜志(4), 420-421.