498-66-8 / 降冰片烯的合成及應用

導讀

降冰片烯(NBE, norbornene)又稱降莰烯(norcamphene)，其分子結構中具有環己烯環與亞甲基橋(C-1與C-4之間)結構單元(Figure 1)，同時，由于環中雙鍵的引入，將產生顯著的環張力與高度的反應活性。基于降冰片烯較高的反應活性，意大利化學家M. Catellani在1997年首次報道一種采用鈀/降冰片烯(Pd/NBE)協同催化的策略，成功實現各類芳香化合物的高效與區域選擇性的雙重官能團化反應[1]。之后，通過選擇不同結構的降冰片烯衍生物，M. Lautens、余金權、T. Ritter、董廣彬以及周強輝等團隊進一步對于鈀/降冰片烯(Pd/NBE)協同催化體系進行深入研究，進而設計出諸多全新的合成轉化策略。例如鈀催化的domino反應、非芳環體系參與的Catellani反應、C-H鍵活化實現遠程手性誘導、遠程C-H鍵活化、聯芳基軸手性的構建、羰基遷移、胺化、烯基化以及各類雜環分子的構建等。充分體現出降冰片烯分子優良的反應活性與催化性能。本文中，Chem-Station小編著重介紹降冰片烯類分子合成策略的相關研究。

Figure 1 降冰片烯

Figure 2 Catellani反應

非手性降冰片烯的合成與結構修飾

1. C1-單取代降冰片烯N1-N4的合成

Scheme 1 降冰片烯N1的合成

降冰片烯N1的合成[2](Scheme 1)。首先采用烷基鹵代物制備的Grignard試劑與降樟腦(norcamphor)進行親核加成反應，形成相應的三級醇砌塊，再依次經歷非經典碳正離子的重排、去保護以及DNP氧化，構建起關鍵的中間體N1-5(N1-5同樣能夠通過1, 4-丁二烯與共軛烯酮之間的D-A反應一步構建[3])。中間體N1-5與肼形成相應的腙砌塊，并進一步經歷后續的Shapiro反應，最終完成降冰片烯N1的合成。其他類型的降冰片烯分子N2-N4可采用類似的反應策略進行合成。

2. C1-烷基取代降冰片烯N5與C1,C4-二取代降冰片烯N6的合成

Scheme 2 降冰片烯N5-N6的合成

降冰片烯N5可通過N5-1在堿性條件下的消除與后續的還原[4]與親核取代三步反應進行合成。而N6則通過N6-1的環化過程，形成橋環砌塊N6-2[5]，之后與苯肼作用，形成相應的腙中間體N6-3，再通過后續的Shapiro反應過程，最終完成降冰片烯分子N6的構建(Scheme 2)。

3. C1-甲基取代的降冰片烯羧酸酯N7的合成

Scheme 3 降冰片烯N7的合成

降冰片烯羧酸酯N7(Scheme 3)，可通過N7-1在酸性條件下的重排以及氧化[6]過程，獲得相應的N7-2砌塊，再依次經歷后續的烯醇化以及羰基插入反應，最終完成C1-甲基取代的降冰片烯酸酯N7的合成。

4.降冰片烯酮N8與三氟甲基取代的降冰片烯N9的合成

Scheme 4 降冰片烯N8-N9的合成

降冰片烯N9可通過N8-1與TMSCF3的加成以及三氯氧磷存在下的消除反應過程進行合成[7]。而N9則依次通過N9-1砌塊與Gilman試劑之間的加成消除、氫化、脫羧溴代以及消除的四步反應路線進行合成[8](Scheme 4)。

5. 降冰片烯羧酸酯及其衍生物N10-N11的合成

Scheme 5 降冰片烯N10-N11的合成

降冰片烯N10可通過采用N10-1作為起始原料(Scheme 5)，依次通過n-BuLi的去質子化，鋰鉀交換以及甲氧羰基化的三步反應路線進行合成[9]。其中，N10堿性條件下水解，形成羧酸，再分別通過草酰氯存在下的酯化與酰胺化過程[7]，最終完成N11與N12分子的構建。

手性降冰片烯的合成

手性降冰片烯的合成，目前主要涉及動力學拆分[7]與對映選擇性D-A反應兩種策略[10]。

降冰片烯應用：

1.通過Tf2O促進的α-胺化過程進行的羰基1,2-重排[11](Carbonyl 1,2-transposition through triflate-mediated α-amination)

Chicago大學的董廣彬團隊在鈀/降冰片烯（Pd/NBE）的協同催化作用下，成功開發一種簡潔實用的1,2-羰基遷移策略。這一全新的羰基遷移策略具有底物應用范圍廣泛與良好的官能團兼容性。為γ-取代的手性酮分子與α-取代酮以及各類藥物分子的后期修飾開辟出全新的反應路線。

2. 通過C-H鍵活化實現遠程手性誘導[12](Enantioselective remote meta-C–H arylation and alkylation via a chiral transient mediator)

TSRI (The Scripps Research Institute)的余金權教授在鈀/降冰片烯 (Pd/NBE) 催化體系的協同作用下，通過芳基化合物間位C-H鍵活化-去對稱化的反應策略，成功在一系列芳基化合物的間位引入官能團化的芳基與烷基，同時成功在芐胺以及高芐胺分子的遠程位置引入新的手性中心。

3.通過鈀/手性降冰片烯體系的協同催化實現軸手性分子的構建[13](Construction of axial chirality via palladium/chiral norbornene cooperative catalysis)

武漢大學的周強輝小組受到Catellani反應相關報道的啟發，采用鈀/手性降冰片烯協同催化的反應策略，順利完成一系列軸手性聯芳類分子的阻轉選擇性構建。

參考文獻

[1] M. Catellani, F. Frignani, A. Rangoni,Angew. Chem. Int. Ed.1997,36, 119. doi:10.1002/anie.199701191.

[2] J. Wang, R. Li, Z. Dong, P. Liu, G. Dong,Nat. Chem.2018,10, 866. doi:10.1038/s41557-018-0074-z.

[3] D. Liang, Y. Zou, Q. Wang, A. Goeke,J. Org. Chem.2014,79, 6726. doi:10.1021/jo500942a.

[4] J. W. Wilt, C. T. Parsons, C. A. Schneider, D. G. Schultenover, W. J. Wagner,J. Org. Chem.1968,33, 694. doi:10.1021/jo01266a047.

[5] X. Jiang, Z. Pan, C. J. Douglas,Tetrahedron. Lett.2015,56, 5324. doi:10.1016/j.tetlet.2015.07.086.

[6] H. C. Brown, , M. Ravindranathan, C. Rao, F. J. Chloupek,/ Rei, M. H.J. Org. Chem.1978,43, 3667. doi:10.1021/jo00413a007.

[7] R. Li, G. Dong, Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 1697. doi:10.1002/anie.201712393

[8] X. Zhu, G. Li, F. Xu, Y. Zhang, M. Xue, Q. Shen,Tetrahedron2017,73, 1451. doi:10.1016/j.tet.2017.01.051.

[9] H. D. Verkruijsse, L. Brandsma, Recl.Trav. Chim. Pays-Bas1986,105, 66. doi:10.1002/recl.19861050205.

[10] K. Cao, B. Yuan, X. Liu, M. Wu, Z. Yao,Prog. Chem.2017, 29, 605. doi:10.7536/PC170127.

[11] Z. Wu, X. Xu, J. Wang, G. Dong,Science2021,374, 734. doi:10.1126/science.abl7854.

[12] H. Shi, A. N. Herron, Y. Shao, Q. Shao, J. Yu,Nature2018,558, 581. doi:10.1038/s41586-018-0220-1.

[13] Z. Liu, Y. Hua, Q. Gao, Y. Ma, H. Tang, Y. Shang, H. Cheng, Q. Zhou,Nat. Catal.2020,3, 727. doi: 10.1038/s41929-020-0494-1