4926-47-0 / 3-溴咪唑[1,2-A]嘧啶的制備和應用

背景及概述^[1]

3-溴咪唑[1,2-A]嘧啶是一種有機中間體，可由咪唑并[1，2?b]噠嗪溴代后得到。有文獻報道其可用于制備HPK1抑制劑。

制備^[1-2]

報道一、

向攪拌著的咪唑 (1,2)-吡啶 (500 μL, 4.9 mmol) 在 DMF (5 mL) 中的溶液中加入 N-溴代琥珀酰亞胺 (878 mg, 4.9 mmol)。 所得溶液在室溫下攪拌5分鐘。 反應混合物用水(50mL)稀釋并用乙酸乙酯(2x30mL)萃取。 合并的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮，得到3-溴咪唑[1,2-A]嘧啶，為白色固體，產量730mg，73%。

報道二、

3-溴咪唑[1,2-A]嘧啶的制備：咪唑并[1，2?b]噠嗪(1.2克，10毫摩爾)和NBS(1.78克，10毫摩爾)在三氯甲烷(30 毫升)中回流10分鐘。加入飽和碳酸鈉水溶液(30毫升)，有機相分離后用飽和食鹽水 洗滌，加壓濃縮后，粗產品用乙醚洗滌得到標題化合物1.6克(80％產率)。1HNMR(CDCl3) δ8.47(1H，dd，J＝4.4Hz，1.2Hz)，7.97(1H，dd，J＝9.2Hz，1.6Hz)，7.80(1H，s)，7.12(1H，q， J＝9.2Hz，4.4Hz)。

應用^[2]

3-溴咪唑[1,2-A]嘧啶可用于制備具有下述結構的HPK1抑制劑。

體外HPK1-/-T細胞具有較低的TCR激活閾值，可以穩健增殖，產生提高的量的Th1細胞因子，HPK1-/-小鼠會經歷更嚴重的自身免疫癥狀[S.Sawasdikosol.等人,ImmunolRes[免疫研究],2012.54:pp.262-265]。在人類中，HPK1在銀屑病關節炎患者的外周血單核細胞或系統性紅斑狼瘡(SLE)患者的T細胞中被下調[Batliwalla F.M.等人,Mol Med[分子醫學],2005.11(1-12):pp.21-9]，這指示HPK1活性減弱可能有助于患者的自身免疫。此外，HPK1還可以經由T細胞依賴性機制調控抗腫瘤免疫力。在產生PGE2的路易斯(Lewis)肺癌腫瘤模型中，與野生型小鼠相比，HPK1敲除小鼠的腫瘤發展更為緩慢[美國專利申請號2007/0087988]。HPK1缺陷型T細胞比野生型T細胞更能有效控制腫瘤生長和轉移[Alzabin,S.等人,Cancer Immunol Immunother[癌癥免疫學與免疫療法],2010.59(3):pp.419-29]。類似地，與野生型BMDC相比，HPK1敲除小鼠的BMDC更能有效增強T細胞反應以根除路易斯肺癌[Alzabin,S.等人,J Immunol[免疫學雜志],2009.182(10):pp.6187-94]。總之，對于增強抗腫瘤免疫力而言，HPK1可能是良好的靶標。

參考文獻

[1] Organic Process Research & Development, 13(4), 698-705; 2009

[2] [中國發明] CN201110457701.4 二氫化茚酰胺化合物、其藥物組合物及其用途

[3] PCT Int. Appl., 2021050964, 18 Mar 2021