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4-硝基吲哚是制取其他簡(jiǎn)單4-吲哚的重要中間體，也是合成染料和藥物的重要原料。關(guān)于4-硝基吲哚的合成方法國(guó)內(nèi)研究較少，目前常用的方法有通過2-甲基-3-硝基苯胺關(guān)環(huán)合成4-硝基吲哚、通過間硝基苯腙環(huán)化后水解制取4-硝基吲哚、通過間二硝基苯衍生物制取4-硝基吲哚、通過4-硝基吲哚林制取4-硝基吲哚等。
常用的合成4-硝基吲哚的方法中最具有價(jià)值的是以2-甲基-3-硝基苯胺為起始原料，在二烷基草酸鹽的促進(jìn)下通過堿誘導(dǎo)制取4-硝基吲哚。該方法原料均為大宗產(chǎn)品，反應(yīng)步驟少，操作簡(jiǎn)單，條件溫和，總收率比較高。
以2-甲基-3-硝基苯胺與原甲酸三乙酯為原料，在磺酸型陽(yáng)離子交換樹脂及酒石酸氫鈉共同催化下，于95~105℃下，反應(yīng)生成N-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亞胺，N-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亞胺與強(qiáng)堿及草酸二乙酯反應(yīng)生成4-硝基吲哚。
作為優(yōu)選方案，將2-甲基-3-硝基苯胺、原甲酸三乙酯、磺酸型陽(yáng)離子交換樹脂及酒石酸氫鈉置于單口燒瓶中，于95~105℃下回流反應(yīng)1.2~3小時(shí)，生成N-(2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亞胺；冷卻后濾除磺酸型陽(yáng)離子交換樹脂，直接向反應(yīng)液中加入草酸二乙酯，在0~5℃下緩慢滴加強(qiáng)堿，升溫至30~40℃，反應(yīng)2~3小時(shí)；反應(yīng)完畢后將反應(yīng)液倒入冰水中，生成的棕黃色沉淀即為4-硝基吲哚粗品。
所述磺酸型陽(yáng)離子交換樹脂為聚苯乙烯磺酸樹脂或全氟磺酸樹脂。2-甲基-3-硝基苯胺、原甲酸三乙酯、酒石酸氫鈉的摩爾比為1.0:1.05~1.15:0.5~0.6。以2-甲基-3-硝基苯胺與原甲酸三乙酯的反應(yīng)時(shí)間為1.5~2.5小時(shí)。所述強(qiáng)堿為乙醇鈉或乙醇鉀。所述強(qiáng)堿與草酸二乙酯的摩爾比為2:1.0~1.3；2-甲基-3-硝基苯胺與草酸二乙酯的摩爾比為1.0:0.5~0.6。以水、甲醇、乙酸對(duì)4-硝基吲哚粗品進(jìn)行重結(jié)晶；水、甲醇、乙酸的體積比為1:2:4。現(xiàn)有技術(shù)中，對(duì)4-硝基吲哚粗品重結(jié)晶后，產(chǎn)品純度依然不夠，需要經(jīng)過升華處理，高能耗，且操作繁瑣，本發(fā)明僅通過重結(jié)晶即可獲得高純度的4-硝基吲
本制備方法優(yōu)勢(shì):
1、以磺酸型離子交換樹脂和酒石酸氫鈉為共同催化劑，降低了反應(yīng)活化能，反應(yīng)溫度低至100℃左右。且該催化劑體系催化時(shí)，濾除磺酸型離子交換樹脂后，反應(yīng)液無需提純，可直接進(jìn)行第二步反應(yīng)；既縮短了處理時(shí)間，又減少了中間產(chǎn)物的損失，同時(shí)也提升了終產(chǎn)物的得率。
2、兩步法合成工藝，第一步反應(yīng)中催化劑為磺酸型離子交換樹脂，便于濾除，且磺酸型離子交換樹脂可重復(fù)利用。
3、本工藝，第一步反應(yīng)條件相對(duì)現(xiàn)有技術(shù)較溫和，且反應(yīng)轉(zhuǎn)化率高，原甲酸三乙酯無需過量較多（2-甲基-3-硝基苯胺、原甲酸三乙酯的摩爾比為1.0:1.05~1.15），即可保證90%以上的轉(zhuǎn)化率。
4、本工藝中后處理簡(jiǎn)便，反應(yīng)液倒入冰水后即可獲得4-硝基吲哚粗品，以水、甲醇、乙酸（體積比1:2:4）重結(jié)晶即可得到純度大于99.5%以上的4-硝基吲哚。
[1]代可昕. 一種醫(yī)藥中間體4-硝基吲哚的制備工藝:, 2019.