46022-05-3 / (1R,2R)-1,2-環己烷二甲酸的制備

背景及概述^[1]

(1R,2R)-1,2-環己烷二甲酸是鹽酸魯拉西酮的關鍵中間體，可由trans-1,2-環己烷二甲酸拆分制備得到。鹽酸魯拉西酮是是日本住友制藥公司開發的一種新型的非典型抗精神病藥，2010年首次在美國上市，被FDA批準用于治療成人精神分裂癥以及作為單藥/作為鋰鹽或丙戊酸的輔助治療，用于成人患者中雙相I型障礙相關的抑郁發作。2014年被EMA批準在歐盟上市。它對多巴胺D2受體和5-羥色胺（5-HT1A、5-HT2A、5-HT7）和α2C受體具有高度結合力，對其它受體的結合力較小，對精神病患者的陽性和陰性癥狀均具有顯著療效。有研究報道魯拉西酮可以改善認知功能，較少引起體重增加，不引起葡萄糖、脂質( 類脂)、ECG 和QT 間期改變。

制備^[1]

以trans-1,2-環己烷二甲酸為原料經過拆分制得1R,2R-環己烷二甲酸；trans-1,2-環己烷二酸和R-（+）-α-苯乙胺在5℃的溫度下反應成鹽，室溫下過濾、烘干；然后在熱的乙醇/甲苯（1:1）混合溶劑中重結晶1次，最后加鹽酸游離，用乙醚提取得到（(1R,2R)-1,2-環己烷二甲酸。

應用^[1]

一種鹽酸魯拉西酮的制備方法，包括以下步驟：（1）以trans-1,2-環己烷二甲酸為原料經過拆分制得(1R,2R)-1,2-環己烷二甲酸；（2）甲酯化制得1R,2R-環己二甲酸二甲酯；（3）還原制得1R,2R-環己二甲醇；（4）甲磺酸酯化反應制備得到1R,2R-環己二甲基二甲磺酸酯；（5）縮合反應得到魯拉西酮粗品；（6）粗品重結晶；（7）成鹽得到鹽酸魯拉西酮。本鹽酸魯拉西酮的制備方法工藝流程簡單、操作方便、生產過程成本低、毒性低、收率高。

主要參考資料

[1] [中國發明] CN201510997534.0 一種鹽酸魯拉西酮的制備方法