455-36-7 / 3′-氟苯乙酮的制備

背景及概述

3'-氟苯乙酮，又名間氟苯乙酮，是一種常用的藥物合成中間體，

制備^[1-2]

方法一、

將催化劑[(IPr)AuCl](3.1mg,0.5mol％)、3-氟苯乙炔(1mmol)、甲醇(1ml)和水(0.5ml)依次加到25ml反應(yīng)器中。反應(yīng)混合物在110℃下反應(yīng)6小時(shí)后，冷卻到室溫。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除掉溶劑，然后通過(guò)柱層析(展開(kāi)劑：石油醚/乙酸乙酯)得到純凈的目標(biāo)化合物，產(chǎn)率：97％。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ7.74(d,J＝7.10Hz,1H,ArH), 7.63(d,J＝8.90Hz,1H,ArH),7.45(q,J＝7.10Hz,1H,ArH),7.30-7.24(m,1H,ArH),2.60 (d,J＝0.85Hz,3H,CH3)；¹³CNMR(125MHz,CDCl3)δ196.47,162.62(d,JC-F＝245.65Hz),138.99(d,JC-F＝5.8Hz),130.55(d,JC-F＝7.47Hz),123.94,119.84(d,JC-F＝ 22.00Hz),114.63(d,JC-F＝22.63Hz),26.35

方法二、

趙昊昱報(bào)道了用間溴氟苯(2)與鎂絲制得格氏試劑后，經(jīng)乙酰化、水解制得3'-氟苯乙酮，即化合物1(圖1)， 并對(duì)原料配比、溶劑用量、反應(yīng)時(shí)間及溫度等條件進(jìn)行了優(yōu)化。制備格氏試劑時(shí)，先加入少許碘可明顯縮短反應(yīng)誘導(dǎo)期；2 的滴加和總反應(yīng)時(shí)間宜分別控制在4h和6h， 因?yàn)殡m然延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間有利于提高原料轉(zhuǎn)化率，但易形成苯環(huán)的二聚體副產(chǎn)物。實(shí)驗(yàn)表明，溶劑用量與產(chǎn)率關(guān)系較大，當(dāng) 2 在 THF 中濃度低于 2.1mol/L 時(shí)轉(zhuǎn)化率較高。所確定的最佳條件為：以 THF 為溶劑，投料比為 2∶鎂絲∶乙酸酐＝ 1∶1∶1.1(摩爾比)， 于40～45℃反應(yīng) 4h 后升溫至 55～65℃再反應(yīng) 2h， 于 0～5℃乙酰化30min，反應(yīng)總收率 55％，純度 99.1％ (GC 法) 。

舉例：干燥四口燒瓶中加入THF(300ml)和鎂絲(85.5g)，滴加 2(8.8g， 0.05mol)， 攪拌下加入少許碘引發(fā)反應(yīng)，控溫于40～45℃再加入 2(604g，3.45mol)的THF(1.4L)溶液，約 4h 滴畢。 再于55～65℃反應(yīng)2 h，得到格氏試劑溶液。

乙酸酐(393g，3.85mol)的 THF(350ml)溶液于0℃滴加如上所得格氏試劑，滴畢于 0～5℃反應(yīng)30min。20℃以下加水(500ml)， 攪拌至液體澄清。靜置分層， 有機(jī)相常壓蒸除 THF 后用水洗除剩余THF， 剩余物減壓收集 81℃/1.2kPa 餾分， 得到淡黃色液體 1(266.5g，55.2％)，純度 99.1％ (GC 法)。

主要參考資料

[1] CN201510103316.8 一種炔水解合成酮的方法

[2] 趙昊昱.間氟苯乙酮的制備[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志,2005(02):11.