4424-20-8/2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮雜卓的制備

背景及概述^[1][2]

2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮雜卓（鹽酸鹽），CAS號4424-20-8，化學式C₁₀H₁₃N。分子量147.21700。密度0.981g/cm3，沸點258.8ºC at 760 mmHg，閃點114.9ºC，折射率1.53。2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮雜卓（鹽酸鹽）可用作醫藥化工合成中間體。如果吸入2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮雜卓（鹽酸鹽），請將患者移到新鮮空氣處；如果皮膚接觸，應脫去污染的衣著，用肥皂水和清水徹底沖洗皮膚，如有不適感，就醫；如果眼晴接觸，應分開眼瞼，用流動清水或生理鹽水沖洗，并立即就醫；如果食入，立即漱口，禁止催吐，應立即就醫。

結構

制備^[1]

2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮雜卓的合成方法如下：

步驟1：將（2-羧甲基-苯基）- 乙酸（5.0g / 25mmol）溶解在THF（100mL）中并冷卻至0℃。然后在攪拌（析氫）的同時滴加硼烷（1M的THF溶液，100mL / 100mmol）。將反應物在0℃下攪拌4小時，然后通過加入水（約20mL）小心地淬滅。將反應在乙醚（200mL）和水（200mL）之間分配。用另外部分的乙醚（100mL）萃取有機層，并將合并的有機物用鹽水（100mL）洗滌，經硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。得到2- [2-（2-羥基-乙基）-苯基] -乙醇（3.3g / 80％）。

步驟2：將2- [2-（2-羥基）-乙基）-苯基] -乙醇溶解在二氯甲烷（100mL）中并冷卻至0℃。加入三乙胺（11.0mL，80mmol），然后滴加甲磺酰氯（3.5mL / 44mmol，放熱）。30分鐘后，將反應物倒入分液漏斗中并依次用1N鹽酸（100mL）洗滌，水（100mL）和碳酸氫鈉水溶液（100mL）。然后將有機溶液用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到甲磺酸2- [2-（2-甲磺酰氧基-乙基）-苯基] -乙酯，黃色油狀物（6.0g /定量），靜置后固化。

步驟3：向350mL壓力容器中加入甲磺酸2- [2-（2-甲磺酰氧基-乙基）-苯基] -乙酯（3.2g / 10mmol）在乙腈和氫氧化銨的1：1混合物中（總體積100mL）。將容器密封并加熱至100℃保持1小時（壓力升至約40psi），然后逐漸冷卻。將反應內容物倒入水中并酸化至約50℃。用濃鹽酸調節pH4。將水溶液用乙醚（100mL）萃取，用30％氫氧化鈉水溶液堿化至pH 14，最后用10％甲醇/二氯甲烷（4×50mL）反復萃取。

合并的有機萃取液用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮雜卓，為淺黃色油狀物（1.2g / 81％），靜置后固化。與鹽酸成鹽即得2,3,4,5-四氫-1H-苯并[d]氮雜卓（鹽酸鹽）。

主要參考資料

[1] WO2008051547.FUSED BICYCLIC DERIVATIVES OF 2,4-DIAMINOPYRIMIDINE AS ALK AND C-MET INHIBITORS