40807-61-2 / 4-苯基-4-羥基哌啶的制備

背景及概述^[1]

4-苯基-4-羥基哌啶是一種醫藥中間體，可由溴苯和Boc-4-哌啶酮或Cbz-4-哌啶酮作為原料通過兩步反應得到。

制備^[1]

方法一、

步驟A：在-78℃下，向溴苯(1.0當量)在無水THF中的溶液逐滴添加n-BuLi(1.05當量)在THF中的溶液。添加后，將混合物在-78℃下攪拌約0.5小時。然后，在-78℃下經由注射器逐滴添加Boc-4-哌啶酮于THF中的溶液。添加后，將所得混合物在-78℃在N2下攪拌2h，然后使其升溫至r.t。用飽和NH₄Cl溶液猝滅反應混合物，用EtOAc(50mL，30mL)萃取所得混合物。將所合并的有機相用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄干燥，并且在真空下濃縮。通過柱色譜法(PE/EtOAc)純化殘余物，以得到化合物1-BOC-4-苯基-4-羥基哌啶。

步驟B：向化合物 1-BOC-4-苯基-4-羥基哌啶(1當量)于二噁烷中的溶液添加HCl(3當量)于二噁烷中的溶液，將反應混合物在室溫下攪拌約2小時，此時LCMS檢測無s.m。濃縮反應混合物以得到所需產物4-苯基-4-羥基哌啶。

方法二、

步驟A：在-78℃下，向溴苯(1.0當量)在無水THF中的溶液逐滴添加于THF中的n-BuLi(1.05當量)。添加后，將混合物在-78℃下攪拌約0.5小時。然后，在-78℃下經由注射器逐滴添加Cbz-4-哌啶酮于THF中的溶液。添加完成后，將所得混合物在-78℃在N₂下攪拌2h，然后使其升溫至r.t。用飽和NH4Cl溶液猝滅反應混合物，并且用EtOAc(50mL，30mL)萃取所得混合物。將所合并的有機相用鹽水洗滌，經無水Na₂SO₄干燥，并且在真空下濃縮。通過標準方法純化殘余物，以得到化合物1-Cbz-4-苯基-4-羥基哌啶，其通過LCMS確認。

步驟B：向圓底燒瓶添加相應化合物1-Cbz-4-苯基-4-羥基哌啶(0.2mmol)、Pd/C(20mg)以及甲醇(5mL)。在氫氣體氛下，將混合物在室溫下攪拌16小時。過濾反應混合物，并且將所得溶液濃縮以得到所需產物4-苯基-4-羥基哌啶。

參考文獻

[1][中國發明]CN201480021459.8治療性化合物和組合物