399580-55-3/4-甲氧甲基哌啶的應(yīng)用

背景

4-甲氧甲基哌啶是一種有機(jī)合成中間體和醫(yī)藥中間體可用于實(shí)驗(yàn)室研發(fā)過程和化工醫(yī)藥合成過程中。

制備^[1]

步驟1

4-羥甲基哌啶的制備：在室溫下，向28.2g（696.6mmol）LiAlH₄的800mL的THF懸浮液中小心地加入30g（232.2mmol）的4-羧基哌啶（異哌啶甲酸，Aldrich），并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時。在2小時內(nèi)向反應(yīng)混合物中緩慢加入30mL H₂O，然后加入30mL 15％NaOH溶液和30mL H₂O。將混合物用乙醚稀釋，過濾，并將固體用乙酸乙酯研磨數(shù)次。濃縮合并的有機(jī)部分，得到標(biāo)題化合物。

第2步

1-叔丁氧基羰基-4-羥甲基哌啶的制備：

向22.2g（193mmol）4-羥甲基哌啶在100mL CH₂Cl₂和75mL 15％NaOH水溶液中的攪拌混合物中加入63g溶液（在2小時內(nèi)，在50毫升CH₂Cl₂中加入289毫摩爾(BOC)₂O）。攪拌30分鐘后，將反應(yīng)混合物的有機(jī)層用15％NaOH水溶液和飽和溶液洗滌，用MgSO₄干燥，過濾并濃縮濾液。通過色譜法（二氧化硅，己烷：乙酸乙酯= 19：1，然后4：1）純化殘余物，得到標(biāo)題化合物。

第3步

1-BOC-4-甲氧甲基哌啶的制備:

向0.1g（0.46mmol）1-叔丁氧基羰基-4-羥甲基哌啶和0.1mL（1.6mmol）碘甲烷的2.5mL DMF中的溶液中加入0.022g（0.92mmol）NaH（80％在礦物油中的分散體）。2小時后，向反應(yīng)混合物中加入10mL H₂O，用乙醚萃取。將合并的有機(jī)級分用飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)MgSO₄干燥，過濾并濃縮濾液。通過色譜法（二氧化硅，己烷：乙酸乙酯= 4：1）純化殘余物，得到標(biāo)題化合物。

第4步

4-甲氧基甲基哌啶的制備：

在室溫下向0.093g（0.4mmol）1-BOC-4-甲氧甲基哌啶的4mL CH₂Cl₂溶液中加入1mL三氟甲磺酸并將混合物攪拌2小時。向反應(yīng)混合物中加入20mL飽和K₂ CO₃溶液，用CH₂Cl₂萃取。將合并的有機(jī)層用MgSO₄干燥，過濾，濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物，其無需進(jìn)一步純化即可使用4-甲氧基甲基哌啶

應(yīng)用^[1]

4-甲氧甲基哌啶可用于制備趨化因子受體活性的調(diào)節(jié)劑：

通用/典型方法：參考1-（2,4-二氯芐基）-3-（S）-（4-戊基哌啶基）-4-（S）-（3-噻吩基）吡咯烷的制備：在室溫下，至0.235g（0.69mmol）3（R）-甲酰基-4-（S）-（3-噻吩基）吡咯烷，0.3mL（1.7mmol）二異丙基乙胺和0.127g（0.83mmol）4-戊基-1-基哌啶3mL CH₂Cl₂中的溶液向其中分幾小部分加入0.295g（??1.4mmol）三乙酰氧基硼氫化鈉，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時。

向反應(yīng)中加入5mL飽和NaHCO₃溶液，并將混合物用CH₂Cl₂萃取。將合并的有機(jī)級分用飽和NaCl溶液洗滌，經(jīng)MgSO₄干燥，過濾并將濾液濃縮。通過色譜法（二氧化硅，己烷：乙酸乙酯，4：1）純化殘余物，得到標(biāo)題化合物。1-（2,4-二氯苯基）-3-（S） -（4-（甲氧基甲基）哌啶基甲基）-4-（S）-（3-噻吩基）吡咯烷的合成參考上述方法。

主要參考資料

[1]PCT Int. Appl., 2001064216, 07 Sep 2001