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摘要
破骨細胞分泌的蛋白酶K能導致I型膠原蛋白的有效降解，人類蛋白酶K活性的缺乏會導致致密性成骨不全癥。長期使用蛋白酶K抑制藥物治療可以改善脊柱和臀部的骨骼強度。與其他抗骨吸收劑相比，蛋白酶K抑制對減少骨吸收的生化指標幾乎同樣有效，對減少了骨形成標志物相對較不活躍。在開發蛋白酶抑制劑方面存在許多困難點。盡管如此，蛋白酶K抑制劑的生物學和臨床效果仍然相當可觀，可能為今后治療骨質疏松的方法鋪平道路。
骨質疏松治療藥物的回顧
成年人的骨骼大約每10年進行一次完整的替換。從幼年到成年的過程，破骨細胞介導的骨吸收作用明顯低于成骨細胞介導的骨形成，這樣凈骨質量保持穩定增長。從藥理學方面來講，有效的抗骨質疏松藥物應該能夠顯著地刺激骨骼形成或至少抑制骨吸收但不抑制骨形成。正是在這種情況下，蛋白酶K抑制劑似乎是比較好的選擇，他能限制破骨細胞的活動，但不降低成骨細胞的功能。
組織蛋白酶K的生物活性
1、蛋白酶K在破骨細胞中的作用
蛋白酶K是木瓜蛋白酶樣的半胱氨酸蛋白酶家族的一種溶酶蛋白酶，包括半胱氨酸蛋白酶家族（組織蛋白酶B、C、F、H、K、L、O、S、V、X和W）、天門冬氨酸（組織蛋白酶D和E）、或絲氨酸類蛋白酶（組織蛋白酶a和G）根據氨基酸活性部位來調節對應蛋白的催化活性。蛋白酶K是在破骨細胞中高水平表達的唯一蛋白酶。在破骨細胞內，蛋白酶K已被證明主要存在于溶酶體和細胞質囊泡中，參與骨陷窩形成。
2、蛋白酶K在鼠類中的研究情況
研究發現蛋白酶K基因靶向敲除的老鼠會導致類似人類致密性成骨不全的癥狀，然而雜合子小鼠蛋白酶k缺失后未出現異常,純合小鼠蛋白酶K缺失后骨小梁和骨皮質的骨密度均有顯著增加。在一些小鼠模型中，蛋白酶K缺陷破骨細胞未能表現出預期的凋亡和衰老，表明蛋白酶K缺失對骨骼的表型改變和遺傳背景有很大的關系。
3、人類致密性成骨不全與蛋白酶K方面的研究
致密性成骨不全是在小鼠純合蛋白酶K基因缺失中發現的一種非常罕見的疾病。致密性成骨不全是一種由CTSK基因突變引起的常染色體隱性溶酶體疾病(OMIM 265800)。目前為止至少有44種不同的突變被報告。如表1。臨床檢測結果自表明蛋白酶k對于調節骨平衡具有重要的意義。到目前為止，還沒有發現任何藥物治療能改善致密性成骨不全。但有研究發現在骨髓移植治療骨硬化的病人中沒有發現出現致密性成骨不全的，這可能是一種思考的方向。
蛋白酶K的臨床研究
1、I期臨床研究
Relacatib：在I期試驗中確定了其對布洛芬、撲熱息痛和阿托伐他汀的代謝的影響。盡管前期數據展現出很大的潛力，但由于潛在的藥物-藥物相互導致后期的臨床研究沒有開展。Balicatib：在I期研究結果表明呈劑量依賴性地增加腰椎(+4.4%)和臀部(+2.2%)骨骼的BMD,以及劑量依賴性地降低骨吸收相關性指標(血清CTX 61%和尿液NTX 55%)。由于Balicatib受試者中發現病人出現硬斑樣皮膚硬化的癥狀，最終因為安全問題停止了這種藥物的研究。
對Odanacatib進行了三階段的I試驗旨在檢查安全性、耐受性、藥代動力學和藥效學特點。三項結果表明，在短期研究中沒有發生嚴重的不良反應，Odanacatib的耐受性較好。最近的一份報告研究了44名健康志愿者(36男性和8名絕經后婦女)的安全性、耐受性、藥代動力學和藥效學，再次顯示比較好的耐受性。
1、II期臨床研究
ONO-5334：正如在Balicatib的I期臨床研究中看到的一樣，ONO-5334和阿侖膦酸鈉都減少了50-70%的骨吸收生化指標，只有 ONO-5334 在每天300毫克的最高劑量下，骨形成標記的適度減少。另外的研究發現300毫克/天的ONO-5334治療能持續增加的骨密度(腰椎+6.7%，髖關節+3.4%，股骨+3.7%)，并且能減少血清CTX和尿液NTX的水平,但沒有顯著減少骨形成標志物。值得注意的是，經過24月的治療后停止治療導致尿NTX和血清TRAP5b水平高于基線，表明蛋白酶K抑制劑的具有可逆性。然而,對臨床試驗的審查中并沒有顯示任何涉及ONO-5334的臨床試驗。Odanacatib：關于Odanacatib的研究如Fig2、Fig3、Fig4。
3、III期臨床研究
目前研究的比較多的依然是Odanacatib，研究結果表明其具有非常大的潛在研究價值，Fig5。最終更令人關注的是Odanacatib和安慰劑治療患者之間的差異, Odanacatib存在增加心血管和腦血管疾病的風險（雖然沒有達到統計學意義）根據2016美國Bone and Mineral年會的報告,判定的心房顫動和心房撲動事件在Odanacatib治療患者中較為常見,但差異未達到統計學意義。基于這這些分析,研究贊助商最終退出Odanacatib的研究。雖然關于蛋白酶K抑制劑的研究存在很多困難，但同時也提供了一種研究骨質疏松治療的新思路。Fig6，Fig7。
蛋白酶K抑制劑是治療骨質疏松癥的一種新的方向。雖然目前可用的抗吸收劑減少了破骨細胞的活動和數量，從而導致骨吸收減少，但會導致骨形成的減少。蛋白酶K抑制劑在減少骨吸收的同時對于骨形成方面的影響比較小。然而，不像磷酸鹽類藥物主要生物靶是破骨細胞，蛋白酶k抑制劑有可能影響其他組織，這種潛在的風險限制了除Odanacatib以外的所有蛋白酶K抑制劑的發展。