3919-74-2 / 3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基異惡唑-4-羧酸的應用

背景及概述^[1][2]

3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基異惡唑-4-羧酸是一種抗生素氟氯西林鈉的關鍵中間體。也稱為氟氯西林-雜質D。

現有的3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基異惡唑-4-羧酸的化學合成方法，采用的三氯氧磷作為氯代試劑對設備的腐蝕嚴重，工藝得到的產物中大量含磷的廢水很難處理，污染問題嚴重，環境問題突出。氯化亞砜法工藝尾氣中含大量窒息性的二氧化硫(國家環保對大氣嚴格控制的六個指標之一)，三廢處理困難，費用高。另外氯化亞砜的運輸和使用受到嚴格控制，對反應設備密封性要求高，投資也較大。生產安全性差，反應周期長。

3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基異惡唑-4-羧酸

應用^[3]

可制備3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基異惡唑-4-異惡唑甲酰氯：

3-(2-氯-6-氟苯基)-5-甲基異惡唑-4-羧酸∶雙(三氯甲基)碳酸酯∶四甲基脲＝1∶0.33∶0.02(摩爾比)，3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸投料量為25.55g(100mmol)，雙(三氯甲基)碳酸酯投料量為9.80g(33mmol)，催化劑用量為0.232g(2mmol)，甲苯用量為3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸質量的10倍。

3-(2′-氯-6′-氟苯基)-5-甲基-4-異惡唑甲酸、四甲基脲和甲苯加到反應釜中，攪拌均勻后，在室溫下45分鐘內滴加雙(三氯甲基)碳酸酯的甲苯溶液，同時開啟氯化氫吸收系統，然后升溫到110℃，回流反應2小時，反應結束后減壓蒸餾回收甲苯，最后在0.667KPa下收集168～170℃的餾分，冷凍下固化。

得產品26.22克，收率95.7％，熔點為48～52℃，含量(GC)99.9％。1H-NMR(CDCl3)δ：2.87(3H，s)，7.08(1H，t，J＝8.8Hz)，7.33(1H，t，J＝8.0Hz)，7.41-7.47(1H，m)。

主要參考資料

[1]陳志衛, 閆偉華, & 蘇為科. (2008). 3-(2'-氯-6'-氟苯基)-5-甲基-4-異噁唑甲酰氯的合成. 中國現代應用藥學, 25(4), 308-309.

[2] 戴立言, 陳英奇, & 吳兆立. (2001). 替馬沙星中間體7-氯-6-氟-1-(2,4-二氟苯基)-1,4-二氫-4-氧-3-喹啉羧酸合成方法的改進. 高校化學工程學報, 15(5), 468-471.

[3] 周改平. (2013). 氟氯西林鈉的合成工藝. 山西醫藥雜志(12), 1429-1430.