391-92-4 / 5-氟-2-羥基苯甲酸甲酯的制備方法

背景及概述^[1-3]

5-氟-2-羥基苯甲酸甲酯是一種有機(jī)中間體，可由5-氟水楊酸與甲醇酯化得到，酯化方法可為硫酸脫水或先將5-氟水楊酸制成酰氯后酰化得到。

制備^[1-3]

報(bào)道一、

在0℃，向5-氟水楊酸(25g,160mmol)在MeOH(250mL)中的攪拌溶液中，緩慢地加入濃硫酸(20mL)。將得到的反應(yīng)混合物回流48h，然后在減壓下濃縮并將得到的粗制物用飽和NaHCO₃堿化至pH 8.0。將混合物用1.5N HCl溶液中和，并用EtOAc萃取。將有機(jī)層經(jīng)無水Na₂SO₄干燥并濃縮以得到作為淺棕色液體的5-氟-2-羥基苯甲酸甲酯(22.8g,83％收率)。GC-MS(Acq方法HP-1MS.M):170.1(M)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 10.29(s,1H),7.51-7.49(m,1H),7.42-7.41(m,1H),7.03-7.01(m,1H),3.89(s,3H)。

報(bào)道二、

向5-氟水楊酸（10.1g，64.7mmol）的甲醇（250ml）溶液中加入乙酰氯（10ml，140mmol），并加熱回流4天。真空除去反應(yīng)溶劑，將殘余物溶于DCM中，用水和鹽水洗滌。將有機(jī)物干燥并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物。 產(chǎn)量12.2g，64.2mmol。 ¹HNMR（CDCl₃）δ10.55（1H，s），7.54（1H，dd，J 9.2，3.2），7.22（1H，m），6.97（1H，dd，J 9.2，4.1），3.99（3H，s）

報(bào)道三、

向5-氟水楊酸（2.96g，19.0mmol）的甲醇溶液中滴加亞硫酰氯（2.81g，23.70mmol），然后將反應(yīng)混合物回流12小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并在真空下蒸發(fā)溶劑。用水（20mL）稀釋所得油，然后用乙酸乙酯（3×20mL）萃取。合并有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)，得到黃色液體，將其通過柱色譜法（正己烷/乙酸乙酯95：5）進(jìn)一步純化，得到5-氟-2-羥基苯甲酸甲酯，為淺黃色結(jié)晶固體（2.74g，產(chǎn)率85％）。¹H NMR（400 MHz，CDCl₃，TMS）δ3.96（s，3H），6.94（dd，J = 9.0，4.6 Hz，1H），7.18（td，J = 8.5，3.3 Hz，1H），7.50（dd， J = 8.8，3.3 Hz，1H），10.52（s，1H）。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國(guó)發(fā)明] CN201780039687.1 新的抗菌化合物

[2]From PCT Int. Appl., 2011151651, 08 Dec 2011

[3]From Journal of Medicinal Chemistry, 57(13), 5579-5601; 2014