37742-98-6/雙苯溴丁酸的應用

背景及概述^[1][2]

雙苯溴丁酸又叫4-溴-2，2-二苯基丁酸，是制備洛派丁胺的關鍵中間體。洛派丁胺與嗎啡相似，能明顯抑制腸蠕動而止瀉，但無嗎啡樣中樞抑制作用，亦不影響腸腔內溶質和水的轉運，止瀉作用快而持久。其能有效而安全地控制急、慢性腹瀉，可減少回腸造口者的流出量并增加其硬度。

制備^[1]

在二苯乙腈和氨基鈉作用后，再通入環氧乙烷反應，往所得化合物中，加入36%溴化氫的冰乙酸溶液，得4-溴-2，2-二苯基丁酸。

應用^[1-2]

一、用于制備洛哌丁胺：在二苯乙腈和氨基鈉 作用后，再通入環氧乙烷反應，往所得化合物中，加入36%溴化氫的冰乙酸溶液，得4-溴-2，2-二苯基丁酸，接著用氨化亞砜氯化酰氯，再在甲苯和水中，通入二甲胺進行酰化，最后和4-羥基-4-對氯苯基哌啶反應，即得洛哌丁胺。

二、用于制備洛哌丁胺衍生物：

CN201610545435.3基于MLL白血病致病機制及menin-MLL相互作用界面在MLL白血病治療上的可靶性研究，通過骨架躍遷的虛擬篩選方法，同時結合分子與細胞水平的實驗驗證，發現 了原用于止瀉的上市藥物鹽酸洛哌丁胺及其多個衍生物在MLL白血病治療上有應用前景。 實驗證明，洛哌丁胺及其衍生物能結合menin蛋白，破壞menin-MLL相互作用體系，下調高表達的HOX系列基因，使得MLL白血病細胞產生G0/G1周期阻滯，趨向分化和凋亡途徑，從而抑制MLL白血病細胞的增殖。其中的化合物30通過雙苯溴丁酸（化合物D）用以下方法制備：

在化合物D(2g)的氯仿溶液(15mL)中加入亞硫酰氯(2mL)，回流條件下反應4h后將 溶劑旋干，加入甲苯(7mL)溶解后移至滴液漏斗中，在另一反應瓶中加入二乙胺(0.77mL)、 碳酸鈉(1.59g)、水(10mL)，0度條件下緩慢滴加滴液漏斗中的甲苯溶液，反應2h后，加入氯 仿和水萃取，有機層干燥濃縮得到E后繼續投下一步。

反應瓶中加入化合物E(373mg)，化合物B0(229mg)，碳酸鈉(318mg)乙腈(5mL)，80 度條件下反應4小時，反應完成后用乙酸乙酯萃取，有機層干燥濃縮柱層析后得到化合物30 (398mg，82％)。

主要參考資料

[1] CN201310732844.0 一種洛派丁胺的制備方法

[2] CN201610545435.3 咯哌丁胺衍生物及其在制備治療混合譜系白血病的藥物中的應用