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嘧啶類化合物因其具有結(jié)構(gòu)簡單且具有光譜的藥物活性等特點在農(nóng)藥和醫(yī)藥研究中占有非常重要的位置。含有嘧啶結(jié)構(gòu)的藥物，在抗癌、抗心腦血管疾病、抗微生物感染等方面都有著很好的治療效果，很多農(nóng)藥如殺菌劑、殺蟲劑也含有嘧啶環(huán)結(jié)構(gòu)。
因此含有嘧啶結(jié)構(gòu)的中間體開發(fā)越來越受到人們的重視。而三氟甲基因其具有強電負性、高穩(wěn)定性和良好的脂溶性，三氟甲基的引入往往使化合物的性質(zhì)，特別是生理活性發(fā)生顯著的改變，因此開發(fā)含三氟甲基的嘧啶類中間體有著重要的經(jīng)濟價值和社會價值。
有研究提供了一種合成4- 氯-2-甲基-6-三氟甲基嘧啶合成方法。這種方法有以下缺點：1）采用的是單一溶劑甲醇，溫度最高局限在80℃左右，不利于通過升高溫度提高收率。2）因為產(chǎn)物有醇生成，溶劑本身對反應(yīng)的平衡產(chǎn)生抑制作用。3）第二步氯化采用二氯亞砜和DMF作溶劑，此方法副產(chǎn)物多，收率低。因此，需要對現(xiàn)有技術(shù)作出改進，提高三氟甲基的嘧啶類中間體的生產(chǎn)效率。
4-氯-6-三氟甲基嘧啶類化合物的制備方法，以三氟乙酰基乙酸乙酯、鹽酸醚為原料，用堿催化劑，與烴類和醇類混合物為溶劑回流反應(yīng)；4-羥基-6-三氟甲基嘧啶類化合物與三氯氧磷和乙腈混合，80～150℃下反應(yīng)2～24小時；除去溶劑并加水、堿化，用有機溶劑萃取。具體的技術(shù)方案包括如下步驟：
1）三氟乙酰基乙酸乙酯、鹽酸醚和堿催化劑與混合有機溶劑混合，120～130℃下回流反應(yīng)8～16小時，在反應(yīng)過程中用分水器進行水油分離，去除水分；去除混合有機溶劑，用酸調(diào)整pH至中性（6.5～7.5），用有機溶劑（乙酸乙酯、二氯甲烷、乙二醇二甲醚等）萃取干燥得到式（III）結(jié)構(gòu)的4-羥基-6-三氟甲基嘧啶類化合物；
所述的混合有機溶劑為烴類有機溶劑與醇類有機溶劑的混合物；所述的烴類有機溶劑為芳烴，優(yōu)選為甲苯、二甲苯、氯苯中的一種或幾種；醇類溶劑為甲醇、乙醇、正丙醇和異丙醇中的一種或幾種；烴類有機溶劑與醇類溶劑的體積比為1：1～3：1；優(yōu)選的，烴類有機溶劑為甲苯，醇類有機溶劑為乙醇；堿催化劑為氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉和乙醇鉀中的一種或幾種；三氟乙酰基乙酸乙酯、鹽酸醚和堿催化劑的摩爾比為1：1～3：2～10。
2）步驟（1）產(chǎn)物4-羥基-6-三氟甲基嘧啶類化合物與三氯氧磷和腈類溶劑混合，用二異丙基乙基胺為催化劑，80～150℃下反應(yīng)2～24小時；4-羥基-6- 三氟甲基嘧啶類化合物、三氯氧磷、催化劑和乙腈的用量比為1mol：5～10mol：0.1～0.3mol：1～3L；腈類溶劑為乙腈或丙腈。
去除乙腈和未反應(yīng)的三氯氧磷，在-2～4℃條件下加入水，用堿將溶液堿化至pH為8.5～10，有機溶劑（乙酸乙酯、二氯甲烷、乙二醇二甲醚等）萃取，取有機相干燥；所加入的水與腈類溶劑的體積比為1：1～4。4-羥基-6-三氟甲基嘧啶類化合物與三氯氧磷和腈類溶劑混合，加熱至80～150℃反應(yīng)20～40分鐘后加入二異丙基乙基胺。
[1] CN201210378559.94-氯-6-三氟甲基嘧啶類化合物的制備方法