363-51-9 / 2-氯-6-氟苯胺的制備方法

背景及概述^[1]

氯美昔布(Lum iracoxib COX-189，prexige)是新一高選擇性的COX-2抑制劑。氯美昔布作為骨關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，銳痛和痛經(jīng)及緩解多種發(fā)熱和各種疼痛的長期治 療藥物，具有廣闊的市場前景。2-氯-6-氟苯胺做為新型藥物氯美昔布的重要合成中間體， 其毒副作用較小，是一種優(yōu)良的藥物中間體，具有廣闊的市場發(fā)展前景。

制備^[1]

裝有攪拌器，回流冷凝管，溫度計(jì)的10L反應(yīng)燒瓶中，加入5L DMF及555.6g[5mol] 鄰氟苯胺，攪拌下降溫至10度以下，分批加入979g[5.5mol]NBS，GC跟蹤反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液 倒入15L冰水中，水層用乙酸乙酯萃取3次，每次2L，合并有機(jī)相，水洗3次，每次1L，無水硫酸 鎂干燥，減壓脫溶得4-溴-2-氟苯胺粗品，865g淺棕色固體，收率91％，含量96.7％。

裝有攪拌器，回流冷凝管，溫度計(jì)的10L反應(yīng)燒瓶中，加入4L DMF及760g[4mol]上 一步得到的4-溴-2-氟苯胺粗品，攪拌下升溫至60-65度，分批加入587.5g[4.4mol]NCS，GC 跟蹤反應(yīng)完畢。降至室溫后將反應(yīng)液倒入12L冰水中，水層用乙酸乙酯萃取3次，每次2L，合 并有機(jī)相，水洗3次，每次1L，無水硫酸鎂干燥，減壓脫溶得4-溴-2-氯-6-氟苯胺粗品，862g 深棕色固體，收率92％，含量92.6％。

高壓釜中加入5L乙酸乙酯，348.5g[3.45mol]三乙胺，673g[3mol]的 4-溴-2-氯-6-氟苯胺，50g 5wt％的Pd/C催化劑，升溫至50-60度進(jìn)行加氫脫溴反應(yīng)，反應(yīng)約2小時(shí)后取樣GC 跟蹤反應(yīng)至原料消失。降溫，過濾除去催化劑，反應(yīng)液用水洗3次，每次1L，無水硫酸鎂干燥， 減壓脫溶后精餾得285g成品2-氯-6-氟苯胺，含量98.8％，收率65.3％。

參考文獻(xiàn)

[1] CN201610023275.6 2-氯-6-氟苯胺的制備工藝