358780-13-9 / 6-三氟甲基煙酰氯的制備和應用

背景及概述^[1]

6-三氟甲基煙酰氯是一種有機中間體，可用于酰化反應。6-三氟甲基煙酰氯可由6-(三氟甲基)煙酸作原料與草酰氯一步制備得到。

制備^[1]

使用注射器，向配備有頂置式攪拌器、Claisen適配器、氮鼓泡器、60mL加料漏斗和熱電偶的1L三頸燒瓶中加入6-(三氟甲基)煙酸(45g，235.5mmol)、二氯甲烷(540mL)和DMF (0.910mL，11.77mmol)。向該溶液加入草酰氯(24.51mL，282.56mmol)，并使反應體系在環境溫度下攪拌過夜。然后過濾反應體系，并真空濃縮澄清濾液，得到標題化合物，為呈褐色的半固體。

應用^[2]

6-三氟甲基煙酰氯可用于制備(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮。該化合物可用于制備取代的喹啉化合物，可用作核受體RORγt的調節劑。更具體地講，RORγt調節劑可用于預防、治療或改善RORγt介導的炎性綜合征、障礙或疾病。

步驟1、N-甲氧基-N-甲基-6-(三氟甲基)煙酰胺的制備

向配備有頂置式攪拌器、Claisen適配器、氮鼓泡器、125mL加料漏斗和熱電偶的1L 3-頸燒瓶加入6-三氟甲基煙酰氯(49.3g，235mmol，中間體4：步驟a)、二氯甲烷(493mL)和 N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(25.63g，258.8mmol)。在混合物冷卻至7℃之后，加入二異丙基乙胺 (90.26mL，517.6mmol)，使得添加溫度不超過16℃。添加之后，使反應物升溫至室溫。然后，將反應物轉移到分液漏斗，并且用飽和的NaHCO₃(2×100mL)水溶液洗滌有機層，之后用水 (100mL)洗滌有機層，然后用硫酸鈉干燥并過濾。除去溶劑得到棕色油狀標題化合物。

步驟2、(1-甲基-1H-咪唑-5-基)(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮的制備

向配備有頂置式攪拌器、氮鼓泡器和熱電偶的3L 4-頸燒瓶加入5-溴-1-甲基-1H- 咪唑(47.96g，297.9mmol)，之后加入THF(537mL)。向該室溫溶液加入異丙基氯化鎂/氯化鋰絡合物(246.8mL，320.8mmol，1.3MTHF溶液)(添加溫度維持在16.6℃和25℃之間)，得到乳 白色懸浮液，然后將反應體系攪拌60分鐘并在冰浴中冷卻至5.3℃。向該混合物加入N-甲氧基-N-甲基-6-(三氟甲基)煙酰胺(53.66g，229.1mmol，中間體4：步驟b)的THF(268mL)溶液 (添加溫度介于5.3℃和5.6℃之間)，得到橙色混合物。添加之后，將反應體系在2小時內升溫至室溫。在室溫下攪拌18小時之后，加入THF(200mL)，并將反應體系攪拌2小時。然后用冰 浴將反應體系冷卻至4℃，并小心地用2NHCl水溶液淬滅至pH＝7，淬滅溫度達到12℃。混合物用乙酸乙酯(500mL)稀釋，將有機相和水相分離，并用鹽水(2×200mL)洗滌有機層，用硫酸鈉干燥、過濾，并除去溶劑。加入熱乙醚，然后過濾得到標題化合物，為固體。

參考文獻

[1] [中國發明] CN201380081642.2 與苯基連接的Rorγt喹啉基調節劑

[2] [中國發明] CN201380080276.9 Rorγt的雜芳基連接的喹啉基調節劑