3543-74-6 / 5-[雙(2-羥乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-丁酸乙酯的制備方法報道

背景及概述^[1]

5-[雙(2-羥乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-丁酸乙酯又叫4-{5-雙-（2-羥乙基）氨基]-1-甲基-2-苯并咪唑}丁酸甲酯，是合成鹽酸苯達莫司汀的中間體。鹽酸苯達莫司汀（BendamustineHydrochloride）最早于19世紀60年代初期由Ozegowski以及其同事在德國耶拿的微生物實驗協會研制成功的，最初的目的是使一種烷基化氮芥連接1個嘌呤以及氨基酸。隨即被廣泛應用于多發性骨髓瘤、CLL以及乳腺癌等實體瘤的臨床研究，療效非常可觀，明顯降低再次發作率與滅亡率，并且不良反應小，安全性好。

制備^[1-2]

報道一、

向500ml三口圓底燒瓶中依次加入5-氨基-1-甲基-1H-2-苯并咪唑丁酸甲酯5g（0.0202mol），冰醋酸60ml和水60ml，降溫至0℃，加入環氧乙烷2.6ml（0.0521mol），去冰浴，自然升溫至室溫保溫反應10小時。反應完成后加入50ml二氯甲烷，再緩慢加入碳酸鈉20g，攪拌1小時，過濾，濾液用無水硫酸鈉干燥8h。過濾，減壓濃縮至不出餾分，加入50ml二氯甲烷攪拌，過濾，固體于50℃鼓風干燥8小時，得到類白色固體5.8g，摩爾收率：85.5%，HPLC：94.6%。

報道二、

步驟1:2-甲基氨基-5-硝基苯胺(化合物4)的合成

5.0g的2,4-二硝基-N-甲基苯胺(化合物3)溶于30mL乙腈中，加入0.5g鈀碳(含水量48％)，然后降溫到-10℃，滴加甲酸的乙腈溶液(5mL甲酸加入到10mL的乙腈中配置而成)。滴加完畢后，升溫回流反應3hr，過濾收集濾液。將濾液倒入到50mL冰的純水中，攪拌，待物質析出完全之后過濾得到析出物2.9g(化合物4)，收率68.4％。

步驟2：5-(2-甲氨基-5-硝基)氨基-5-氧代戊酸(化合物5)的合成

10g的2-甲基氨基-5-硝基苯胺(化合物4)加入到60mL甲苯中，加入10g戊二酸酐攪拌加熱至回流，反應3hr。降溫至室溫，加入50mL的KHCO3飽和溶液萃取獲得水相。水相用50mL甲苯洗滌后，用3mol/LHCl溶液調水相的pH至3-4之后有析出物。待析出完全之后過濾，收集析出物干燥，得到15g產物(化合物5)，收率89.1％。

步驟3：[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-硝基]-1H-苯并咪唑(化合物6)的合成

15g的5-(2-甲氨基-5-硝基)氨基-5-氧代戊酸(化合物5)分散在90mL無水乙醇中，加熱至回流，滴加硫酸的乙醇溶液(4mL濃硫酸加入到10mL的無水乙醇中配置而成)。滴加完畢，回流反應3hr。降溫至室溫后，冰水浴降溫過夜。次日過濾收集析出物，干燥得到13.1g產物(化合物6)。收率94.6％。

步驟4：5-氨基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-丁酸乙酯(化合物7)的合成

10.0g的[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-硝基]-1H-苯并咪唑(化合物6)溶于80ml甲醇中，加入1.0g鈀碳(含水量48％)，室溫0.5MPa下催化氫化3hr，過濾收集濾液，濾液蒸干得到6.1g化合物7。收率90.9％。

步驟5：5-[雙(2-羥乙基)氨基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-丁酸乙酯(化合物8)

室溫下，6g的5-氨基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-丁酸乙酯(化合物7)溶于15mL冰醋酸與20mL純水的混合液中，滴加預冷凍的10mL環氧乙烷。滴加完畢后室溫反應過夜。次日，反應溶液經飽和KHCO3溶液中和并調pH至8-9。調節pH值之后的反應液用50mL的氯仿萃取2次之后收集水相。水相經無水硫酸鈉干燥后，過濾，減壓濃縮，得到7g產物(化合物8)。收率87.2％。

參考文獻

[1][中國發明]CN201310639436.0一種鹽酸苯達莫司汀的制備方法

[2][中國發明]CN201410606755.6一種選擇性還原硝基的方法