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3520-14-7/右旋四氫巴馬汀

背景及概述[1][2]

四氫巴馬汀 ( dl-THP,tetrahydropalmatine) 又名延胡索乙素,四氫掌葉防已堿。四氫棕櫚堿,左旋體又稱顱通定,顱痛定,外觀為白色至淡黃色片狀結晶,無臭,味微苦,放置后色漸變深; 熔點為147 ~ 149 ℃,在氯仿中極易溶解,在乙醇和乙醚中微溶,在水中或堿中不溶。產品來源于罌粟科植物延胡索(元胡)塊莖,伏生紫堇的塊莖,小花黃堇的根,防己科植物千金藤的根及莖葉,黃葉地不容的塊根,蕓香科植物凸葉黃樹皮的樹皮。四氫巴馬汀是新中國成立以來,用現代科學技術研究中醫獲得成功的第一個神經系統藥物,已列入國家藥典和大學藥理學教本。近年來發現其具有多種藥理作用,已受到人們廣泛的關注,利用先進的提取與合成技術,使其成為一種有益于人類的環境友好型產品已成為我們研究的重點。研究表明,四氫巴馬汀具有兩種對映體,包括左旋四氫巴馬汀,(-)-THP,及右旋四氫巴馬汀,(+)-THP。

制備[1]

一種以小檗堿為原料合成右旋四氫巴馬汀的方法,步驟如下:

(1) 鹽酸小檗堿開環得到去亞甲基鹽酸小檗堿;

(2) 去亞甲基鹽酸小檗堿甲氧基化得到鹽酸巴馬汀,

(3) 鹽酸巴馬汀消旋得到消旋巴馬汀,

(4) 消旋巴馬汀拆分得到左旋延胡索乙素和右旋延胡索乙素,右旋延胡索乙素消旋為鹽酸巴馬汀重復使用。

合成路線如下所示:

右旋四氫巴馬汀

應用[2][3]

研究表明,左旋四氫巴馬汀具有鎮痛、鎮靜、催眠及安定作用。其鎮痛作用弱于哌替啶,強于一般解熱鎮痛藥。在治療劑量下無呼吸抑制作用,亦不引起胃腸道平滑肌痙攣。對慢性持續性疼痛及內臟鈍痛效果較好,對急性銳痛(如手術后疼痛,創傷性疼痛等)、晚期癌癥痛效果較差。在產生鎮痛作用的同時,可引起鎮靜及催眠。但右旋巴馬汀無此作用。因此右旋巴馬汀一般用于制備左旋巴馬汀等。

此外,有研究表明右旋巴馬汀可用于制備一種治療豬腹瀉的藥物組合物。豬腹瀉是一種常見病,包括豬腹瀉、胃腸炎、痢疾。病灶反映有豬排便次數比正常 增多,大便稀薄,甚至如水狀,乳仔豬還有出現拉白痢、紅痢、黃痢,俗稱豬拉稀。病理變化主要有脾胃及大腸、小腸,是一種在養殖業上危害最大的全球性豬的常見疾病,嚴重影響畜牧業的發展。

另外,四氫巴馬汀具有兩種對映體,包括左旋四氫巴馬汀,(-)-THP,及右旋四氫巴馬汀,(+)-THP及消旋四氫巴馬汀THP)對P-gp功能有顯著的抑制作用,但本身并不是P-gp底物;能顯著提高抗腫瘤藥物阿霉素在耐藥腫瘤細胞中濃度,逆轉腫瘤細胞多藥耐藥,而對肝微粒體主要的藥物代謝酶無明顯的抑制及誘導作用。

主要參考資料

[1] CN201110039793.4四氫巴馬汀對映體在制備P-糖蛋白抑制劑中的應用

[2] CN201610974920.2一種以小檗堿為原料合成左旋延胡索乙素的方法

[3] CN201810101810.4左旋四氫巴馬汀粗品的純化方法

[4] CN201611208750.3一種治療豬腹瀉的藥物組合物

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