351003-59-3 / 4-溴-2-氯苯磺胺的應用

背景及概述

4-溴-2-氯苯磺胺是一種胺基類衍生物，可用作醫藥中間體。

制備^[1]

向4-溴-2-氯苯磺酰氯（2.50g，8.45mmol）的THF（25ml）溶液中加入氨（25％，6.3ml，84.5mmol）溶液。將反應混合物在室溫下攪拌4小時。加入乙酸乙酯（70ml）和水（50mL）。分離有機相，用鹽酸（1M，50ml）和鹽水（2×30ml）洗滌，用硫酸鈉干燥。蒸發后，得到產物，為白色固體（2.05g，90％）。

應用 ^[2]

WO2009064848報道了4-溴-2-氯苯磺胺用于制備一種NS5B聚合酶抑制劑。NS5B是RNA依賴性RNA聚合酶（RdRp），參與HCV RNA復制，根據其結構不同分為核苷類和非核苷類聚合酶抑制劑兩大類，這兩類藥物作用機制不同，可以聯合應用。

核苷類聚合酶抑制劑（NPI）是經過糖基化或者堿基化修飾的核苷類似物，通過模擬酶的天然底物，競爭作用于NS5B的催化活性位點，插入到新合成的核苷酸鏈中，使鏈的延伸終止，從而阻斷HCV的生命周期。NS5B的活性位點具有高度保守性，因此對HCV所有基因型均有效。WO2009064848報道了化合物178即是一種NS5B聚合酶抑制劑，合成如下：

化合物178的制備參照下述化合物98中所述的方法，由5-氯-3-（1,4-二氫 - 2,4-二氧代-3（2H）-喹唑啉基）-1-甲基 - 1H-吲哚-2-羧酸制備化合物178，其中使用4-溴-2-氯苯磺酰胺替換甲磺酰胺。 LCMS（M + H）622.3。化合物98的制備：向5-氯-3-（1,4-二氫 - 2,4-二氧代-3（2H）-喹唑啉基）-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸（0.20g，0.41mmol）的無水THF（3mL）和無水DMF（1mL）溶液中加入N，N'-羰基二咪唑（66mg，0.41mmol）。將反應混合物在80℃加熱過夜。將反應混合物冷卻至室溫，加入甲磺酰胺（39mg，0.41mmol）。將反應混合物在室溫下攪拌5分鐘，加入1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）（62mg，0.41mmol）。 將反應混合物在室溫下攪拌過夜。 加入乙酸乙酯（50mL），有機層用1N鹽酸和鹽水洗滌。用硫酸鈉干燥有機層。 減壓蒸發有機溶劑。 通過RP-HPLC純化粗產物。

主要參考資料

[1] PCT Int. Appl., 2009007015, 15 Jan 2009

[2] From PCT Int. Appl., 2009064848, 22 May 2009