3430-27-1/3-氨基-4-甲基吡啶的制備方法報道

背景及概述^[1-2]

3-氨基-4-甲基吡啶是一種重要的醫藥化工中間體，廣泛應用在醫藥、農藥、獸藥的合成和 研發中，具有很高的應用價值和市場價值。

奈韋拉平是由德國Boehringer Ingelheim公司研發的非核苷類逆轉錄酶抑制劑，在酶的催化位點附近結合，直接作用于逆轉錄酶，抑制其活性，進而抑制HIV復制，在臨床中用于抑制艾滋病的母嬰病毒傳染。托法替尼是由美國輝瑞制藥公司開發一種治療類風濕關節炎藥物，于2012年11月6日獲得美國食品藥品管理局(FDA)批準用于對氨甲喋呤治療應答不充分或不耐受的中至重度活動性類風濕關節炎(RA)成人患者。而3-氨基-4-甲基吡啶是制備奈韋拉平和托法替尼的重要中間體。

制備^[1-2]

報道一、

高壓反應釜中依次加入2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶57g(0.4mol)，醋酸鈉33g(0.4mol)，甲醇 400mL，5％鈀炭(含水率54.13％)0.95g，封釜，高純氫氣換氣釜中空氣，壓力0.4MPa，加熱攪拌，溫度控制在60℃，反應8h，當壓力小于0.15MPa時需要補充氫氣。反應完畢后，冷卻到室溫，開釜，抽濾，得到灰色固體，回收鈀碳，濾液減壓脫溶，加入100mL水溶解，呈橙黃 色或淺黃綠色液，用30％氫氧化鉀溶液調節溶液pH值呈堿性，用有機溶劑萃取，合并有機相，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓脫溶，得淡黃色固體3-氨基-4-甲基吡啶41.1g，產率97.6％，純度99.1％。

報道二、

步驟1、4-甲基-3-硝基吡啶的制備

向接有攪拌、溫度計、回流冷凝管的500毫升四口燒瓶中，加入10.6克(0.1摩爾)3-氯巴豆醛，50克二氯甲烷，12.0克(0.2摩爾)硝基甲烷，0.4克DBU，40-45℃攪拌反應3小時，氣相檢測反應完成后，加入23.5克(0.2摩爾)N,N-二甲基甲酰胺縮二甲醇，升溫至100-105℃攪拌反應4小時，同時蒸出回收二氯甲烷和過量的硝基甲烷，氣相檢測反應完成后，冷卻至30℃，加入40.0克15％的氨甲醇溶液，45-50℃攪拌反應4小時，減壓蒸餾回收甲醇，冷卻至20℃，加入100克水，50克二氯甲烷，分層，水層用二氯甲烷萃取3次，每次20克二氯甲烷，合并有機相，3.0克無水硫酸鈉干燥3小時，過濾，蒸餾濾液回收溶劑，得到12.8克粘稠液體4-甲基-3-硝基吡啶，收率92.8％，氣相純度99.9％。

步驟2、3-氨基-4-甲基吡啶的制備

向250毫升不銹鋼壓力釜中，加入13.8克(0.1摩爾)4-甲基-3-硝基吡啶，80克甲醇， 0.07克5％鈀碳，氮氣置換3次后，充氫氣壓力至0.2-0.3MPa，50-55℃催化加氫反應4小時，加氫反應結束后，降至室溫，過濾分離出鈀碳，蒸餾回收溶劑，剩余物用30克甲基叔丁醚重結晶，得到10.6克類白色固體3-氨基-4-甲基吡啶，收率98.5％，氣相純度99.9％。

產物的核磁數據如下：1HNMR(CDCl3,δ,ppm):8.52(s,1H),8.22(d,1H),7.28(m,1H),4.1(b,2H),2.31(s,3H)

參考文獻

[1] [中國發明,中國發明授權] CN201110239922.4 一種制備3-氨基-4-甲基吡啶的方法

[2] [中國發明,中國發明授權] CN201810023740.5 一種低成本3-氨基-4-甲基吡啶的簡便制備方法【公開】/一種3-氨基-4-甲基吡啶的制備方法【授權】