338-95-4/異氟潑尼松的制備

背景及概述^[1]

異氟潑尼松，9a-氟-11b，16a，17a，21-四羥基-1，4-孕烯-3，20-二酮(9-α-fluoro-11β，16-α，17α，21-tetrahydroxypregna-1，4-diene-3，20-dione)，CAS登記號：124-94-7，是一種腎上腺皮質(zhì)激素及促腎上腺皮質(zhì)激素藥，抗炎作用較氫化可的松、潑尼松均強，水鈉潴留作用則較輕微，口服易吸收，適用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、其它結(jié)締組織疾病、支氣管哮喘、過敏性皮炎、神經(jīng)性皮炎、濕疹等，尤適用于對皮質(zhì)激素禁忌的伴有高血壓或浮腫的關(guān)節(jié)炎患者。

藥理作用^[2]

本品作用較氫化可的松、潑尼松均強。水鈉潴留作用則較輕微，幾乎不產(chǎn)生水腫，副作用比潑尼松小。患者體態(tài)改變、毛發(fā)增多和體重增加不良反應(yīng)低。對患者肝、腎功能無影響。不引起血壓升高。

適應(yīng)證^[2]

應(yīng)用其較強的免疫抑制作用，治療各種變態(tài)反應(yīng)性炎癥、各種自身免疫性疾病。由于它的主要藥理作用與醋酸潑尼松(強的松)相同，因此其適應(yīng)證和強的松的基本相同，主要包括：①系統(tǒng)性紅斑狼瘡等結(jié)締組織病。②腎病綜合征等免疫性腎臟疾病。③特發(fā)性血小板減少性紫癜等免疫性病。④醋酸潑尼松所適用的其他疾病。

用法用量^[2]

口服。初始劑量為每天4～48mg，具體用量可根據(jù)病種和病情確定。最好于每天早晨8～9時將全天劑量一次服用，以最大限度地減少對患者下丘腦-垂體-腎上腺軸的干擾，病情控制后應(yīng)逐漸緩慢減量。部分患者需長期用維持劑量，每日為4～8mg。

不良反應(yīng)^[2]

除一般不引起浮腫、滿月臉及高血壓外，其他參見于氫化可的松。

禁忌^[2]

1.各種細(xì)菌性感染及全身性真菌感染者禁用。

2.對本品及腎上腺皮質(zhì)激素類藥過敏者禁用。

注意事項^[2]

1.因服用此藥會使免疫系統(tǒng)受到抑制，故病人比健康人更易感染，應(yīng)予以特別注意。

2.下列情況應(yīng)慎用：心臟病或急性心力衰竭、糖尿病、憩室炎、情緒不穩(wěn)定或有精神病傾向、青光眼、肝功能損害、眼單純性皰疹、高脂蛋白血癥、高血壓、甲狀腺功能減低、重癥肌無力、骨質(zhì)疏松、胃潰瘍、胃炎、食管炎、腎功能損害或結(jié)石、結(jié)核病、凝血酶原過少。

3.妊娠、哺乳期婦女慎用。FDA對本藥的妊娠安全性分級為C級，如妊娠早期為D級。

4.兒童長期使用可抑制生長和發(fā)育，應(yīng)慎用。

5.定期檢測血壓、體重、血糖、尿糖、血清電解質(zhì)、大便潛血，并進行眼科檢查。

6.長期大劑量應(yīng)用時，需定期檢查雙側(cè)髖關(guān)節(jié)。

7.對不能排除感染(包括結(jié)核感染者)者，應(yīng)合并使用有效的抗感染藥物。

8.長期大劑量用藥后撤藥前應(yīng)進行下丘腦-垂體-腎上腺軸受抑制的檢查。

規(guī)格^[2]

片劑：1mg；2mg；4mg。

制備^[3]

異氟潑尼松的制備如下：

1）環(huán)氧反應(yīng)：9，11?環(huán)氧?17α?羥基?1，4?二烯?孕甾?3，20?二酮

在反應(yīng)瓶中加入10g的17α?羥基?1，4，9?三烯?孕甾?3，20?二酮(CN1896090)，50ml的丙酮，攪拌，降溫到0℃，在30分鐘內(nèi)加入二溴氰基乙酰胺6.5g，保持在5?10℃下反應(yīng)1.5小時，加入10％碳酸鈉水溶液中和到PH＝6.5，控制溫度在5±2℃，于1小時內(nèi)加入10％氫氧化鈉水溶液10ml，控溫5±2℃下反應(yīng)2小時，醋酸中和到PH＝7，減壓濃縮至沒有丙酮味，稀釋到冰水中，過濾，干燥，得到10.5g環(huán)氧物(9)。

2）開環(huán)反應(yīng)：9α?氟?11β，17α?二羥基?1，4?二烯?孕甾?3，20?二酮

反用瓶中加入10.5g環(huán)氧物(9)，60ml四氫呋喃，攪拌，降溫到?5℃，加入30ml47％氟化氫水溶液，保持在?5～0℃反應(yīng)1小時，稀釋于冰水中，使用氨水調(diào)節(jié)至PH＝7，過濾，干燥，得到10.3g的開環(huán)物(10)。

3）上碘反應(yīng)：9α?氟?21?雙碘?11β，17α?二羥基?1，4?二烯?孕甾?3，20?二酮；

反應(yīng)瓶中加入甲醇50ml和四氫呋喃30ml，氧化鈣6g，另外一容量瓶中以90ml甲醇溶液無水氯化鈣8.3g，溶清后取出1/4，加入反應(yīng)瓶中，余者溶解碘粒14.5g，反應(yīng)瓶中加入10.3g的開環(huán)物(10)，充氮氣，控溫于0±5℃，滴加碘溶液，約3小時滴完，再反應(yīng)1小時后，將反應(yīng)液稀釋于600ml的2％氯化銨水溶液中稀釋，攪拌1小時，靜置1小時，過濾，水洗至中性，得到濕品碘化物(11)，本品不穩(wěn)定，無需干燥，放置時間不宜過長，待用。

4）置換反應(yīng)：9α?氟?11β，17α，21?三羥基?1，4?二烯?孕甾?3，20?二酮?21?醋酸酯

反應(yīng)瓶中加入DMF50ml，醋酸1ml，醋酸鈉1.5g，加入碘化物(11)，室攪拌1小時后升溫至35℃再攪拌1小時，之后再升至60±2℃攪拌2小時，降至室溫，稀釋于500ml飽和氯化鈉水中稀釋，以50ml氯仿提取產(chǎn)物三次，合并有機相，水洗至中性后，濃縮，小體積時沖入乙酯，析出固體，0±2℃靜置2小時，過濾，少量乙酯洗滌物料，干燥，得10.1g的異氟潑尼松醋酸酯。

5）水解反應(yīng)：9α?氟?11β，17α，21?三羥基?1，4?二烯?孕甾?3，20?二酮

反應(yīng)瓶中加入30ml甲醇和30ml二氯甲烷，加入10.1g的異氟潑尼松醋酸酯，通氮氣，降溫到0℃，于1小時內(nèi)滴入20ml2％NaOH/甲醇溶液，保持溫度0?5℃，反應(yīng)2小時，加入適量醋酸中和至PH＝7，減壓濃縮，丙酮中重結(jié)晶，得到8.8g異氟潑尼松，MP：225?265℃。

參考文獻

[1]CN201610768236.9一種曲安西龍的制備方法

[2]新編臨床藥物學(xué)

[3]CN200710061258.2潑尼松龍及其衍生物的制備