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328898-40-4 / 泰地羅新的制備

概述[1]

泰地羅新是國外公司英特威-先靈葆雅公司開發的最新動物專用的大環內酯類半合成抗生素,為泰樂菌素的衍生物。泰地羅新是廣譜抗菌藥,對一些革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細菌均具有抗菌活性,對引起豬、牛呼吸系統疾病的病原菌尤其敏感,如胸膜肺炎放線桿菌、多殺性巴氏桿菌、支氣管敗血波氏桿菌、副豬嗜血桿菌以及溶血性曼海姆菌、睡眠嗜組織菌等。泰地羅新與其他大環內酯類藥物的作用機理相同,能與敏感菌的核蛋白體50s亞基結合,使肽鏈的合成和延長受阻,影響細菌蛋白質的合成。

泰地羅新的制備

藥理作用[2]

泰地羅新抗菌作用與泰樂菌素相似,對革蘭陽性菌和部分革蘭陰性菌均具有較強的抑菌作用,對致豬、牛呼吸系統疾病的病原菌尤其敏感,如多殺性巴氏桿菌、胸膜肺炎放線桿菌、支氣管敗血波氏桿菌、副豬嗜血桿菌、溶血性曼海姆菌、睡眠嗜組織菌、支原體、螺旋體、布魯菌等,泰地羅新的抑菌作用機理與泰樂菌素等大環內酯類藥物相同,能與敏感菌的核蛋白體50S亞基相結合,抑制、阻止核蛋白肽鏈的合成和延長,進而影響細菌蛋白質的合成。但需注意的是,由于泰地羅新具有3個堿性氨基基團,在不同的pH條件下,可形成不同帶電形式,電荷量是破壞細菌脂質的溶解度和穿透革蘭陰性菌外膜關鍵因素,因此泰地羅新在體外抑菌活性受pH影響較大,在酸性條件下,氨基基團質子化,致使泰地羅新抑菌活性降低;在堿性條件下,具有較高的抑菌活性。泰地羅新體外抗菌活性,據報道與泰樂菌素和替米考星相比較,對多殺性巴氏桿菌、胸膜肺炎放線桿菌等革蘭陰性菌具有更好的抗菌作用。但是,對胸膜肺炎放線桿菌的抑菌作用不如泰樂菌素和替米考星。

制備[3]

一種利用泰樂菌素堿生產泰地羅新的方法,其特征在于其工藝步驟為:

1)將泰樂菌素堿溶于有機溶劑,得到泰樂菌素溶液;

2)在上述泰樂菌素溶液中加入哌啶,充分攪拌均勻并升溫至50~70℃后采用流加法加入甲酸進行反應,得到產物A溶液;

3)在上述產物A溶液中加入純化水,在pH3~5、溫度30~50℃條件下進行水解,之后靜置,液液分離,得到產物B的水溶液;

4)在產物B的水溶液中加入氫溴酸,在pH2~4、溫度60~80℃條件下進行反應,得到產物C溶液;

5)產物C溶液調節至pH9~10,靜置后固液分離,得到的濕固體產物C用純化水水洗、干燥,得到水分含量小于2%的固體產物C;

6)將固體產物C溶解于吡啶,依次加入三苯基磷和單質碘進行反應,反應時間結束后再依次加入淬滅劑純化水、石油醚,充分攪拌,靜置后液液分離,得到含有產物D的有機溶液,真空干燥得到固體產物D;

7)將固體產物D溶解于哌啶,再加入三乙胺和甲酸進行反應,后真空干燥得到固體產物泰地羅新。

主要參考資料

[1] CN201510135181.3一種泰地羅新粗品的純化方法

[2] 一種新型大環內酯類抗菌劑-泰地羅新

[3] CN201510135381.9一種利用泰樂菌素堿生產泰地羅新的方法

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