31752-99-5/(3aR，4S，5R，6aS)-(-)-六氫-4-(羥甲基)-2-氧代-2H-環戊并[b]呋喃-5-基1，1′-聯苯-4-甲酸酯的制備方法

背景及概述^[1]

前列腺素(Prostaglandins)是一類重要的內源性生理活性物質，是多種生理過程的重要介質，具有較高的藥理活性，臨床上前列腺素類藥物均是人工合成而來。聯苯-4-甲酰科立內酯(Coreylactonephenylbenzoate, (3aR，4S，5R，6aS)-(-)-六氫-4-(羥甲基)-2-氧代-2H-環戊并[b]呋喃-5-基1，1'-聯苯-4-甲酸酯)是合成PGF2α前列腺素藥物的手性中間體，分子式為C21H20O5，化學名為六氫-4-(羥甲基)-2-氧代-2H-環戊并[b]呋喃-5-基1，1'-聯苯-4-甲酸酯，通常包括(±)聯苯-4-甲酰科立內酯、(-)聯苯-4-甲酰科立內酯和(+)聯苯-4-甲酰科立內酯，報道以2-氧雜二環[3.3.0]辛-6-烯-3-酮為原料，經過五步反應合成聯苯-4-甲酰科立內酯。該方法主要問題有：步驟多，操作復雜，周期長；工藝副反應多，質量難以控制，產物雜質高，純度低，收率低；工藝中產生副產物三苯甲醇無法回收，做廢物處理卻增加成本。這些原因影響聯苯-4-甲酰科立內酯使用前景，進而影響前列腺素類藥物的進一步開發和應用。因此，開發一種步驟少、操作簡單、周期短，純度高、收率高、成本低的制備聯苯-4-甲酰科立內酯的方法，同時將具有廣泛用途和經濟價值的三苯甲醇制備出來，對于提高廢物有效利用以及聯苯-4-甲酰科立內酯應用的開發，都是十分必要的。

制備^[1]

一種兼制三苯甲醇和聯苯-4-甲酰科立內酯的方法，是以商業化的科立內酯二醇雙羥基衍生物為原料，于酸性條件下在伯羥基位置發生水解反應，中和反應體系，然后分別進行結晶，重結晶，制得三苯甲醇和相應旋光性的聯苯-4-甲酰科立內酯，具體步驟如下：

(A)中和反應液制備：將科立內酯二醇雙羥基衍生物加入溶劑S1中，攪拌下加入酸溶液，控溫40-60℃反應1-6小時，至反應完全，冷卻至室溫，析出固體，得水解反應液；將水解反應液加入堿溶液中和，析出固體，得中和反應液；

(B)結晶：將步驟(A)獲得的中和反應液控溫40-70℃攪拌1-4小時，至固體溶解，冷卻至室溫放置1-5小時，析出固體，得結晶液；將結晶液過濾，收集濾餅，得三苯甲醇粗品；收集結晶液濾液，減壓蒸除溶劑S1，冷卻至室溫放置1-5小時，析出固體，得水溶液，過濾，收集濾餅，得聯苯-4-甲酰科立內酯粗品；

(C)三苯甲醇重結晶：將步驟(B)中收集的三苯甲醇粗品加入三苯甲醇重結晶溶劑(雙溶劑S2/S3)中回流反應1-5小時，冷卻至室溫，析出固體，過濾，洗滌，制得三苯甲醇純品；

(D)聯苯-4-甲酰科立內酯重結晶：將步驟(B)中獲得的聯苯-4-甲酰科立內酯粗品加入聯苯-4-甲酰科立內酯重結晶溶劑(雙溶劑S4/S5)中回流反應1-5小時，冷卻至室溫，析出固體過濾，洗滌，制得聯苯-4-甲酰科立內酯純品。

主要參考資料

[1] CN201711468377.X一種兼制三苯甲醇和聯苯-4-甲酰科立內酯的方法