313348-27-5 / 瑞加德松一水合物的制備方法

概述^[1][2]

瑞加德松一水合物是瑞加德松 (regadenoson)的水合物，瑞加德松是 美 國 CV Therapeutics 公司開發的新型 A_2A 腺苷受體激動藥，2008 年 4 月由美國 FDA 批準用于心肌灌注顯像(myocardial perfusion imaging，MPI)。

制備方法^[1-2]

以 2- 氯腺苷 (2) 與水合肼縮合制得 2- 肼基腺苷 (3)，然后與 2-甲酰基 -3-氧代丙酸乙酯 (6) 縮合閉環得到 2-(4-乙氧羰基 -1H-吡唑-1-基) 腺苷(4)，4 在甲胺水溶液中胺解得瑞加德松一水合物，合成路線見圖 1。

將40％甲胺水溶液(1300mL)置于壓力反應器中，冷卻到0～5 ℃，加入中間體4 (100g)。將混合物在0～5℃下攪 拌至少8h，監測反應是否完全。當反應完全時，將混合物溫熱，而 維持溫度在50～60℃之間1h，然后在1小時的時間內冷卻至低于30 ℃。當溫度低于30℃時，混合物采用100～500mmHg的壓力脫氣， 而使溫度降低至0～5℃。將混合物在0～5℃下攪拌至少1h，維持壓 力100～500mmHg。然后中斷真空，并用氮氣置換，將溫度維持在 0～5℃下不少于30min。然后濾出固體產物，用水(3×500mL)沖洗， 隨后用無水乙醇(625mL)沖洗。產品在真空下干燥，不要使溫度超過40℃，而獲得作為單水合物的瑞加德松一水合物。

主要參考資料

[1]吳立前,裘鵬程,蔣敏,焦慧榮,張福利.瑞加德松有關物質的發現與合成[J].中國醫藥工業雜志,2015,46(07):683-686.

[2] [中國發明,中國發明授權] CN200780052926.3 制備A2A-腺苷受體激動劑及其多晶型物的方法