3094-09-5/去氧氟尿苷的制備

背景及概述^[1][2]

去氧氟尿苷膠囊的主要成分為去氧氟尿苷，臨床用于治療乳腺癌、胃癌、結(jié)腸直腸癌、鼻咽癌。去氧氟尿苷是一種氟尿嘧啶類衍生物，由腫瘤組織中高活性的嘧啶核苷磷酸化酶轉(zhuǎn)化成氟尿嘧啶(5-Fu)，發(fā)揮其選擇性抗腫瘤作用。試驗(yàn)顯示去氧氟尿苷的治療指數(shù)高于5-Fu，去氧氟尿苷作為一種前體藥物，由于其有更好的靶向性，因此臨床上表現(xiàn)為較好的治療效果，更低的毒副作用，對于增加患者的順應(yīng)性有著顯著的臨床意義。

制備^[1]

制備去氧氟尿苷膠囊：

備注：去氧氟尿苷膠囊主藥量按去氧氟尿苷計算應(yīng)為標(biāo)示量的100.0％。

1、預(yù)處理：去氧氟尿苷60目過篩，低取代羥丙纖維素、羧甲淀粉鈉、淀粉、硬脂酸鎂100目過篩。

2、配制：原輔料按配方量配料。

47.5％乙醇溶液通過95％乙醇和純化水等重量混合制得。

3、制粒：

3.1、將去氧氟尿苷、淀粉、羧甲淀粉鈉、低取代羥丙纖維素投入高速濕法制粒機(jī)(GHL-120)混和，開啟空壓系統(tǒng)，開低速(120轉(zhuǎn)/每分鐘)攪拌2min后，開高速(180轉(zhuǎn)/每分鐘)攪拌3min。

3.2、加入11.00kg47.5％乙醇溶液后，低速(120轉(zhuǎn)/每分鐘)攪拌3min，制粒2min。

3.3、濕顆粒用搖擺機(jī)YK-16018目尼龍網(wǎng)制粒。

3.4、濕顆粒進(jìn)入烘箱JCT-C-I，設(shè)置干燥溫度為65℃，干燥時間為2.5小時。

3.5、干燥后顆粒用搖擺機(jī)(型號YK-160)18目鍍鋅硬網(wǎng)整粒。

4、總混：將干顆粒加入三維混合機(jī)(型號GH-200)中，同時加入硬脂酸鎂0.075kg混勻。混合時間15分鐘。

5、充填：使用全自動硬膠囊填充機(jī)(型號YJF-800)進(jìn)行充填。每15分鐘檢查一次裝量。(檢測內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)：±5％；國家標(biāo)準(zhǔn)：±7.5％；檢驗(yàn)方法參見中國藥典2010版二部附錄IA)

6、內(nèi)包裝。

7、外包裝。

藥理作用^[2]

去氧氟尿苷是一種氟尿嘧啶類衍生物，由腫瘤組織中高活性的嘧啶核苷磷酸化酶轉(zhuǎn)化成氟尿嘧啶（5-Fu），發(fā)揮其選擇性抗腫瘤作用。試驗(yàn)顯示去氧氟尿苷的治療指數(shù)高于5-Fu。

藥代動力學(xué)^[2]

1.血液中濃度：惡性腫瘤患者一次口服去氧氟尿苷（5’-DFUR）0.8g，被迅速吸收，原形藥物的血清濃度1～2小時后達(dá)到高峰值，約1μg/ml，之后迅速下降，此外，血中5-Fu的濃度也在1～2小時達(dá)到最高峰值，其濃度為原形藥物的約1/10。

2.組織內(nèi)濃度：惡性腫瘤患者，一次口服去氧氟尿苷后，測定血中及組織內(nèi)5’-DFUR、5-Fu濃度并加以比較，顯示5’-DFUR在血中的濃度比腫瘤組織高，5-Fu在腫瘤組織的濃度比血中高。

另外，胃癌、大腸癌、乳腺癌、宮頸癌、膀胱癌患者，單次或多次口服本品后，顯示腫瘤組織內(nèi)5-Fu的濃度比非腫瘤組織內(nèi)濃度高的傾向。

3.代謝及排泄：本品由腫瘤組織內(nèi)的嘧啶苷磷酸化酶分解成5-Fu及5-脫氧核糖磷酸。惡性腫瘤患者單次口服本品12小時后，尿中可檢出原形藥、5-Fu及其代謝產(chǎn)物5-脫氧-D-核糖醇。

藥物相互作用^[2]

合并使用其他抗惡性腫瘤藥物時，可能加重諸如骨髓抑制之類不良反應(yīng)。

主要參考資料

[1][中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)] CN201510897618.7 一種去氧氟尿苷膠囊及其制備方法

[2]去氧氟尿苷膠囊說明書