3092-17-9 / 鹽酸米多君的應用

背景及概述^[1]

米多君(midodrine)在1996年美國食品和藥物管理局(FDA)批準用于l臨床治療直立性低血壓，取得令人注目的療效。與甲氧明(methoxamine)比較僅側(cè)鏈結(jié)構(gòu)有所不同，藥用其鹽酸鹽即鹽酸米多君。由于生化和藥動學特征，生物利用度高，副作用少。多年以來，隨著米多君的研究深人，發(fā)現(xiàn)米君有多方面的臨床應用，值得進一步關(guān)注。

藥理作用^[2]

本品為一前體藥物，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為脫甘氨酸米多君，選擇性興奮腎上腺素α₁受體，通過收縮動脈和靜脈，促進血液回流，使血容量保持穩(wěn)定，從而提高患者血壓，不增高中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性，對心臟也無直接作用，但用藥后由于反饋作用，心率可能下降。

應用^[1-2]

治療心血管調(diào)節(jié)功能紊亂，如直立性低血壓、癥狀性低血壓、氣候敏感性低血壓及女性壓力性尿失禁。也可用于感染、血透、麻醉、精神病藥物治療和脊髓損傷引起的繼發(fā)性低血壓。

1. 直立性低血壓

直立性低血壓是由于原發(fā)性(家族性或單純性自主神經(jīng)衰竭)或繼發(fā)性自主神經(jīng)損害(如糖尿病、淀粉樣變)引起的。當然，體液減少(如透析)，自身穩(wěn)定性差(如大病初愈)和藥物如利舍平(reserpine)、氯丙嗪(chiorpromzine)作用也可引起。

1）神經(jīng)血管源性直立性低血壓：直立性低血壓可能是影響病人生活、工作的主要癥狀之一。特征是：持久存在的直立性低血壓，伴腦缺血癥狀，轉(zhuǎn)為臥位后1rain內(nèi)癥狀緩解。發(fā)病機制是血管調(diào)節(jié)功能紊亂，體位性血管反應性減退。據(jù)此展開了治療神經(jīng)血管源性直立性低血壓的新探索。

米多君10mg，tid，加可以明顯升高神經(jīng)血管源性直立性低血壓病人的立位血壓，改善頭昏等伴隨癥狀，且癥狀改善多發(fā)生在服藥后lh。從隨訪的結(jié)果來看，米多君從整體上改善了病人的日常生活能力。對171例直立性低血壓病人進行了多中心、隨機、對照研究，病人隨機采用米多君10mg，加，t_d或給予安慰劑。為期6wk的研究包括單盲人選期(wk1)，雙盲干預期(wk2～4)，藥物洗脫期(wk5～6)。在可評估的病人中，米多君在各時間點均能升高立位血壓。在wk2病人主訴癥狀顯著減少，總體生活質(zhì)量改善(P<0叭)。不同中心、立位血壓的嚴重性、緊身服裝、醋酸氟氫可的松(fIudroc。rtisoneacetate)、不同診斷均不影響研究結(jié)果。因此認為：米多君能單獨改善病人的血壓和生活質(zhì)量。PUCHMAYER等觀察8例女性原因不明低血壓病人[BP<13.3／80kPa(100／60mmHg)]對米多君的治療反應，通過84d研究發(fā)現(xiàn)：所有病人對米多君反應良好，無明顯的毒副作用，生化，EEG，多普勒指數(shù)無變化。最重要的是米多君不增加血小板的凝集性，不損傷血管內(nèi)皮細胞。

2）透析相關(guān)性低血壓

多年以來，透析相關(guān)性低血壓一直是困擾透析醫(yī)生和病人的主要問題之一。

盡管有多種藥物和非藥物療法用于透析相關(guān)性低血壓的治療，并取得一定療效，但對于某些重癥病人仍無能為力。由于米多君在治療直立性低血壓中令人欣慰的表現(xiàn)，首先用米多君治療l例Bardet-Biedl綜合征合并透析低血壓，取得良好療效。米多君顯著升高透析中血壓，減少透析后低血壓發(fā)生。分析了米多君治療12例終末腎(ESRD)透析病人透析前后血壓變化，發(fā)現(xiàn)透析前米多君2.5nag，加，透析中、透析后最低收縮壓，舒張壓顯著升高(P<0.01)，靜脈容量縮小，所有病人臨床癥狀改善，實驗室檢鍘指標正常。CRUZ報道，透析前30rain，病人服米多君10rag，通過為期8rtlO的隨訪發(fā)現(xiàn)：所有病人透析中、后較透析前血壓顯著升高，療效持續(xù)至治療期末。毒副作用輕微。長期服用無明顯耐藥。因此，多數(shù)透析醫(yī)生主張每次透析之前應常規(guī)服用米多君。

2. 其他方面應用

血管性暈厥病因多種多樣，但各年齡組中最常見的是神經(jīng)血管性暈厥。其反復發(fā)作對病人生理和心理的影響與類風濕性關(guān)節(jié)炎、中度慢性阻塞性肺病(COPD)相似。特征是發(fā)作時出現(xiàn)心動過緩或低血壓，或兩者并存。正常人立位時靜脈容量增加，通過壓力感受器，反射性引起心率增快，外周血管收縮，心輸出量增加，維持血壓和心腦供血。神經(jīng)血管性暈厥病人左心室充盈不足，心室收縮時，刺激容量感受器，反射性引起心率反常下降，外周血管舒張，出現(xiàn)低血壓發(fā)生暈厥，可能是其發(fā)生機制。米多君的治療范疇還包括尿失禁、心動過速等疾病，并取得一定療效。毒副作用輕微，耐愛性好，作用溫和，有一定的推廣價值。

藥代動力學^[2]

口服本品2.5mg。30分鐘血藥濃度達峰值，半衰期約為3小時。主要隨尿排泄。

制備^[4]

用對二甲氧基苯和氯乙酰氯進行付一克反應得2，5一二甲氧基一一氯代苯乙酮(2)，2與二芐胺親核取代得2，5一二甲氧基一2一(二芐胺基)苯乙酮鹽酸鹽(3)，3經(jīng)KBI-L還原再脫芐基得1一(2，5一二甲氧基苯基)一2一氨基乙醇(5)，5經(jīng)氯乙酰氯酰化得2一氯-Ⅳ一[2一(2，5一二甲氧基苯基)一2一羥乙基]乙酰胺(6)，6與烏洛托品發(fā)生季銨堿反應后酸性水解得1，總收率28.2％。

主要參考資料

[1] 升壓藥米多君應用進展

[2] 醫(yī)師案頭用藥參考

[3] 臨床處方藥物手冊

[4] 鹽酸米多君的合成工藝改進