3057-74-7 / L-天門冬氨酸-4-叔丁基酯的制備和應用舉例

背景及概述^[1]

L-天門冬氨酸-4-叔丁基酯簡稱Asp(OtBu)，可由天冬氨酸與異丁烯反應制備得到。有文獻報道其可用于制備(Asp)8-ODN偶合物。

制備^[1]

在3000mL三口瓶中加入二氯甲烷1000mL，降溫到-5℃，加入344g無水對甲苯磺酸和133g天冬氨酸，通入448g異丁烯，維持在-5℃下反應50小時；再用10％Na2CO3水溶液調(diào)pH為7，分液，水層待用，減壓蒸干，制得Asp(OtBu)2、 Asp(OtBu)與Asp-OtBu油狀物的混合物，油狀物與水層合并待用，收率為58.4％。

所得混合物轉(zhuǎn)入3000mL三口瓶，加入125gCuSO4·5H2O，用濃鹽酸調(diào)節(jié) pH為3，攪拌升溫至40℃，反應16小時，制得Cu[Asp(OtBu)]x(x＝1～2)；再降 到室溫，加入186.3g Na2EDTA·2H2O和400mL二氧六環(huán)，用三乙胺調(diào)節(jié)pH 為8～9，制得L-天門冬氨酸-4-叔丁基酯。

應用^[2]

L-天門冬氨酸-4-叔丁基酯可用于制備具有下述結(jié)構(gòu)的(Asp)8-ODN偶合物。(Asp)8-ODN偶合物治療一個月后小鼠骨關(guān)節(jié)炎病理評分顯著降低，顯著低于PBS組。(Asp)8為AspAspAspAspAspAspAspAsp，其為8個天門冬氨酸多肽重復序列，能夠與高結(jié)晶化的礦鹽晶體(骨吸收表面的礦鹽理化特征)特異性結(jié)合。由于破骨細胞主要向骨吸收表面募集，故偶聯(lián)(Asp)8的藥物可以在(Asp)8向骨吸收表面接近的過程中增加該藥物與破骨細胞接觸的幾率，實現(xiàn)破骨細胞特異性遞送。

參考文獻

[1] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)] CN201310169364.8 一種芴甲氧羰酰天冬氨酸-4-叔丁酯的制備方法

[2] [中國發(fā)明] CN201811154973.5 ODN或衍生物的多肽偶合物及其制備方法和應用