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維A酸臨床應用于以下疾病：
1.銀屑病
2.座瘡
3.皮膚T淋巴細胞瘤
4.皮膚光老化
5.遺傳性角化性皮膚病：魚鱗病；毛囊角化病；毛發紅糠疹；掌躊角皮病
6.皮膚腫瘤：卡波西肉瘤；上皮腫瘤
7.其他 低劑量口服維A酸(10-30mg/d)對口腔和皮膚扁平苔鮮有效。口服異維A酸可治療泛發性環狀肉芽腫、嗜酸性膿疤性毛囊炎及與HIV相關的嗜酸性毛囊炎。口服阿維A(20-30mg/d)治療嚴重的硬化萎縮性苔鮮和外陰硬化萎縮性苔鮮有效。此外,維A酸類藥物還可治療慢性角化過度性濕疹、皮膚淀粉樣變、結節性癢疹、黑棘皮病、芽生菌病樣膿皮病、甲周疣、朗格漢斯細胞增生癥等。
下面，讓我們來詳細了解維A酸：
【概述】
維A酸（retinoic acid，RA）又稱維甲酸、全反式維A酸,是體內維生素A的中間代謝產物,主要影響骨的生長和上皮代謝,促進表皮細胞增生、分化、角質溶解、抑制腫瘤等。臨床上常被廣泛地用于皮膚病的治療。
【分類】
依據維A酸的化學結構，可將其分為3類：
1.非芳香族類（第一代） 第一個由維生素A（視黃醇）合成的全反式視維A酸即維A酸，由于口服療效不如維生素A，因此多作為外用藥。13-順-維甲酸，又稱異維A酸，可以口服或外用，主要用于痤瘡的治療。另外9-順-維甲酸，又稱阿利維A酸（alitretinoin），制備成0.1%凝膠外用于卡波西肉瘤。
2.單芳香類衍生物（第二代） 70年代發現單芳香類維A酸衍生物阿維A酯及其游離酸性代謝產物阿維A組成第二代維A酸，將第一代維A酸治療指數提高10倍，為銀屑病及眾多角化性皮膚病系統治療帶來了突破性進展。由于阿維A脂溶性大大降低，體內分布更加均勻，已經代替阿維A酯用于臨床治療。
3.多芳香類衍生物（第三代） 隨著對核受體RARs和RXRs的認識，圍繞與這些受體結合特性的研究，進一步對維A酸結構進行化學修飾，形成多芳香類結構的第三代維A酸。包括阿達帕林（外用治療痤瘡）、他扎羅汀（外用治療銀屑病和痤瘡）和貝沙羅汀（bexarotene，外用及口服治療皮膚T細胞淋巴瘤）。阿達帕林是萘酸的衍生物，它具有一種非甾體類抗炎劑（NSAID）結構，具有維生素A類的特征。
【作用機理】
1.維A酸受體(retinoicacidreceptors,AR)
維A酸類藥物是通過維A酸受體發揮藥理作用的,受體選擇性維A酸的研制成功并應用于臨床就是這方面研究取得的成果之一。維甲酸受體屬于核受體超家族中的一個子家族,在這個超家族中還包括甾體類、維生素D和甲狀腺激素受體及過氧化物酶體增殖物激活受體、昆蟲脫皮類固醇受體和許多尚未知其配體的孤兒受體。
2.調節表皮細胞分化和增殖作用
維A酸可通過調節表皮生長因子的絲裂原作用,使表皮細胞DNA合成和有絲分裂指數增加,誘導表皮增生,使顆粒層和棘細胞層增厚。另一個重要作用是在表皮細胞分化后期,通過影響K1、K10角蛋白酶解、影響絲聚蛋白原至絲聚蛋白過程及交聯包膜形成促進表皮顆粒層細胞向角質層分化。
3.影響黑色素的生成
其作用于黑色素細胞是多位點的,對酪氨酸羥化酶、多巴氧化酶及二羥基吲哚氧化酶等三型催化酶活性都有抑制作用,從而降低黑色素形成、減輕皮膚色素沉著。它對正常人黑色素細胞酪氨酸酶活性和黑色素成分都無影響。
4.抑制皮脂腺分泌可使皮脂腺的基底細胞成熟過程變長,皮脂腺數目減少,皮脂腺中增殖細胞的比例下降,導致皮脂合成減少。
5.抗炎作用
可使中性粒細胞游走受到抑制,抑制花生四烯酸及其代謝產物的產生,抑制中性粒細胞產生白三烯及氧化物陰離子,阻礙溶酶體的釋放。
6.免疫調節作用
對體液免疫及細胞免疫均有影響,低劑量有免疫刺激作用,高低劑量有免疫抑制作用。可增加皮膚中郎格汗斯細胞數目,并能抑制淋巴細胞增殖。
7.抑制皮膚光老化
維A酸可糾正或預防紫外線輻射等有害因素對真皮結締組織生化成分及形態結構引起的異常,刺激皮膚細胞外基質蛋白合成,在真皮上部加速形成新的結締組織帶。
【藥理作用】
維A酸的藥理作用主要是由RARs和RXRs受體介導的反式激活或轉錄抑制表現出來。反式激活包括配體結合、形成二聚物（RAR/RXR）、與DNA的相互作用、招募共激活劑和RNA延伸等5個步驟完成的。不同的維A酸具有不同的受體結合特性。維甲酸受體依賴性基因調控包括：全反式維甲酸（RA）對RAR的核內結合導致了激活的異二聚體復合物的形成（顯示為RAR/RXR），通過與維生素A反應元素的啟動子區結合，激活復合物刺激目標基因的基因轉錄。雖然有更多的蛋白質參與，維A酸受體和核轉錄因子激活蛋白-1（AP-1）之間的相互作用，形成的蛋白質復合物抑制靶基因的轉錄。
維A酸類藥物具有以下藥理作用：①調節細胞增殖和分化，抗異常角化；②改變細胞粘附性；③誘導細胞凋亡，是抑制皮脂腺功能及抗腫瘤的重要機制；④抗炎癥反應及免疫調節，特別是具有影響Toll樣受體表達和調節多種亞型的T細胞，從而影響到天然免疫或獲得性免疫；⑤影響細胞外基質代謝；⑥抗血管或淋巴管生成。這些藥理作用成為多種皮膚病特別是皮脂腺相關疾病、炎癥性疾病、角化性疾病及皮膚腫瘤的重要基礎。外用維A酸類藥物還可增加其他局部藥物的滲透.加速皮膚愈合等作用。維生素A也可以用于改善傷口愈合和防止皮膚老化。
【藥代動力學】
口服RA后直接吸收，與白蛋白結合進入血液中，不儲存于肝臟。大多數RA的最后代謝產物可能在肝臟形成視黃酸-β葡萄糖苷酸。其代謝與排泄比VitA快，有60%-80%從膽汁排泄，20%從尿中排泄。
【制備方法】
全反式維A酸的合成 1.C5醛酯的合成 在三口燒瓶中投入93g亞磷酸三乙酯，升溫到100℃，滴加氯乙酸甲酯55g，滴加完后回流反應2h，取樣GC分析反應完后，降溫到50℃以下，減壓脫前份，得105g膦酸酯(二乙膦基乙酸甲酯)。降溫到室溫后，加入400mL正庚烷，60g丙酮醛縮二甲醇，維持溫度0℃以下滴加250g濃度為15%的甲醇鈉/甲醇溶液，滴畢保溫反應2h，加300mL水洗滌，有機層用300mL/次水洗滌二次。室溫條件下，往有機層滴加250mL濃度為10%稀鹽酸溶液，滴畢攪拌2h，HPLC檢測水解完成后，靜置分層，有機層用300mL/次水洗滌二次。無水硫酸鈉干燥有機層待用。
圖1為C5醛酯的合成
2.全反式維A酸的合成 在三口瓶中投入252gC15三苯基膦鹽和100mL正庚烷，攪拌溶解后，滴加400mL含57.5gC5醛酯的正庚烷溶液，混合后冷卻，溫度0℃以下滴加300g濃度為15%的甲醇鈉/甲醇溶液，滴完后室溫條件下反應3h后取樣分析，反應完后加500mL水洗滌，有機層再用300mL/次水洗滌二次。有機層減壓脫溶，加入500mL甲醇溶解，再加100g水和40g氫氧化鈉，升溫到60℃回流反應3h，HPLC檢測反應完成后，加入750g濃度為30%的醋酸水溶液，有大量的淡黃色固體析出，冷到5℃，過濾得到150g全反式維A酸粗品。用500mL正庚烷溶解全反式維A酸粗品，并用300mL/次水洗滌三次，無水硫酸鈉干燥有機層，減壓脫溶后，加入300mL乙酸乙酯－5℃結晶，得60g全反式維A酸純品。
圖2為全反式維A酸的合成
【不良反應】
1.系統使用的不良反應 最常見的不良反應為皮膚黏膜干燥,唇炎常見,也是藥物發揮作用的標志。最嚴重的不良反應為致畸性,1/3有服藥的孕婦可發生自發性流產和胎兒畸形,因此對于育齡期婦女使用維A酸類藥物要特別注意,異維A酸服用半年內,阿維A、阿維A酯服用2年內應避免妊娠。男性服用維A酸類藥物雖然未發現對其精子產生影響,但由于臨床資料有限,一般建議計劃近期妊娠的男性禁止使用此類藥物。骨骼和肌肉毒性一般見于長期大劑量使用維A酸患者,尤其是兒童。其他常見的不良反應有血脂升高,肝功能異常,使用期間忌酒,低脂飲食,應定期監測,檢測結果高于正常值2倍以土應停藥,一般停藥后可恢復正常。其他還有中樞神經系統改變、血液毒性,但發生率較低。
2.局部外用不良反應 主要為皮膚黏膜的刺激反應,表現為紅斑、脫屑、干燥、瘙癢、灼燒感、刺痛感等,多發生在治療中的第1個月,其嚴重程度與劑量呈正相關。可先采用低濃度、小面積治療,讓機體適應后再擴大面積,提高濃度,若刺激反應嚴重,可外用糖皮質激素以緩解癥狀。
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