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17 α -羥基黃體酮(C21H3003)是在合成糖皮質(zhì)激素和性類(lèi)固醇過(guò)程中產(chǎn)生的一種C-21內(nèi)源性孕激素，可以在17 α -羥化酶作用下由孕酮轉(zhuǎn)化，或者在3 β -羥類(lèi)固醇脫氫酶(3 β -HSD)作用下由17 α -羥孕烯醇酮轉(zhuǎn)化，主要產(chǎn)生于腎上腺皮質(zhì)，部分產(chǎn)生于性腺。
目前，17 α-羥基黃體酮主要是以薯蕷皂素、劍麻皂素和番麻皂素為原料，經(jīng)開(kāi)環(huán)、乙酰化、氧化、水解、環(huán)氧化、氧化、加成、催化氫化等反應(yīng)來(lái)制備。這種制備方法存在環(huán)境污染嚴(yán)重、合成步驟繁瑣、反應(yīng)過(guò)程危險(xiǎn)、產(chǎn)率低等缺點(diǎn)。而且，隨著薯蕷資源日漸枯竭，甾體藥物工業(yè)不得不尋求新原料。
現(xiàn)在，已經(jīng)可以通過(guò)微生物降解膽固醇和植物留醇，成功合成4-雄烯-二酮，促進(jìn)以4-雄烯-二酮為起始原料合成17 α -羥基黃體酮。首先是在4-雄烯-二酮的17位羰基進(jìn)行加成，獲得氰醇產(chǎn)物，進(jìn)一步用丙二醇對(duì)3位羰基進(jìn)行保護(hù)，隨后利用金屬試劑對(duì)腈基進(jìn)行加成，最后經(jīng)酸性水解獲得目標(biāo)產(chǎn)物17α -羥基黃體酮。其反應(yīng)式如下:
另外，文獻(xiàn) Journal of Organic Chemistry 1992, 57:961-965 公開(kāi)了一種制備17 α -羥基黃體酮的方法，在其關(guān)鍵步驟金屬試劑對(duì)17位腈基進(jìn)行加成時(shí)，使用了價(jià)格昂貴且不穩(wěn)定的甲基鋰，同時(shí)，以低沸點(diǎn)的乙醚做溶劑，經(jīng)鹽酸水解得到最終產(chǎn)物。由于甲基鋰價(jià)格昂貴，且非常不穩(wěn)定，限制了進(jìn)一步的工業(yè)化生產(chǎn)，低沸點(diǎn)溶劑乙醚同樣造成了工業(yè)化生產(chǎn)的危險(xiǎn)性，特別是甲基鋰對(duì)腈基加成的過(guò)程中會(huì)發(fā)生較為明顯的構(gòu)型翻轉(zhuǎn)，具體見(jiàn)下式:
其中，化合物(5)是加成過(guò)程中構(gòu)型翻轉(zhuǎn)產(chǎn)物，限制了在工業(yè)化生產(chǎn)中的應(yīng)用。
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種17 α -羥基黃體酮的合成方法，它可以減少環(huán)境污染，提高產(chǎn)率。
為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明17 α-羥基黃體酮的合成方法的技術(shù)解決方案為: 以4-雄烯-二酮為起始原料，經(jīng)丙酮氰醇氰基化，用原甲酸三乙酯和乙醇保護(hù)3位羰基，用乙烯基丁醚保護(hù)17位羥基，經(jīng)格氏反應(yīng)后，水解，生成17 α-羥基黃體酮。
具體包括以下步驟:
第一步，向混合有4-雄烯-二酮、甲醇的弱堿性溶液中加入丙酮氰醇，利用丙酮氰醇對(duì)4-雄烯-二酮(I)的羰基進(jìn)行氰基化，生成化合物17 α -羥基-17 β -氰基雄留~(yú)4~烯-3-酮(II)；
所述弱堿性溶液為碳酸鈉、碳酸鉀或氫氧化鈉溶液。
第二步，用原甲酸三乙酯和乙醇保護(hù)上述化合物(II)中的羰基，生成化合物(III)；
生成化合物(III)的過(guò)程中，先在25±5°C反應(yīng)，再慢慢升溫到35±5°C恒溫。
第三步，用乙烯基丁醚保護(hù)上述化合物(III)中的羥基，然后用甲基氯化鎂對(duì)化合物(III)進(jìn)行甲基化格氏反應(yīng)，最后水解得到目標(biāo)產(chǎn)物17 α -羥基黃體酮(IV)；
對(duì)化合物(III)進(jìn)行甲基化格氏反應(yīng)時(shí)，反應(yīng)溫度為80±5°C，時(shí)間15小時(shí)。
對(duì)化合物(III)進(jìn)行水解的溫度為40±5°C，水解時(shí)間為2小時(shí)以上。
本發(fā)明可以達(dá)到的技術(shù)效果是:
本發(fā)明能夠減少副產(chǎn)物的產(chǎn)生，簡(jiǎn)化純化過(guò)程，大大提高產(chǎn)品質(zhì)量和收率。
本發(fā)明能夠降低成本，減少環(huán)境污染，并且縮短反應(yīng)時(shí)間，簡(jiǎn)化工業(yè)生產(chǎn)后處理過(guò)程，大大節(jié)省生產(chǎn)時(shí)間和成本，提高產(chǎn)能，便于工業(yè)化實(shí)施。
本發(fā)明與傳統(tǒng)工藝相比，具有原料成本低、方法簡(jiǎn)便、收率高、選擇性好、反應(yīng)條件溫和、污染小，能夠適用于工業(yè)化生產(chǎn)的特點(diǎn)，方法穩(wěn)定，容易實(shí)現(xiàn)。
下面結(jié)合具體實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明。
本發(fā)明17 α -羥基黃體酮的合成方法，以易得、價(jià)格低廉的4-雄烯_ 二酮為起始原料，經(jīng)液體試劑丙酮氰醇氰基化，用原甲酸三乙酯和乙醇保護(hù)3位羰基，用乙烯基丁醚保護(hù)17位羥基，經(jīng)格氏反應(yīng)后，水解，生成用于合成安宮黃體酮、潑尼松龍、地塞米松等甾體激素藥物的重要原料和關(guān)鍵中間體的17 α -羥基黃體酮；具體包括以下步驟:
第一步，氰基化:向4-雄烯-二酮、甲醇的弱堿性混合溶液(如碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉)中加入丙酮氰醇，利用丙酮氰醇對(duì)4-雄烯-二酮(I)的羰基進(jìn)行氰基化，生成化合物17 α-羥基-17 β-氰基雄甾-4-烯-3-酮(II)；
第二步，用原甲酸三乙酯和乙醇保護(hù)上述化合物(II)中的羰基，生成化合物(III);
生成化合物(III)的過(guò)程中，先在25±5°C反應(yīng)，再慢慢升溫到35±5°C，恒溫；
對(duì)于化合物(II)中3位羰基的保護(hù)，現(xiàn)有技術(shù)一般是用乙二醇，然而由于五元環(huán)的張力較大，難以形成，需要酸催化下長(zhǎng)時(shí)間高溫蒸煮，導(dǎo)致部分原料被碳化；本發(fā)明采用原甲酸三乙酯和乙醇保護(hù)3位羰基，在低溫反應(yīng)經(jīng)酸催化就可以快速實(shí)現(xiàn)。
第三步，用乙烯基丁醚保護(hù)上述化合物(III)中的羥基，然后用甲基氯化鎂對(duì)化合物(III)進(jìn)行甲基化格氏反應(yīng)，最后水解得到目標(biāo)產(chǎn)物17 α -羥基黃體酮(IV)；
對(duì)化合物(III)進(jìn)行甲基化時(shí)，采用甲基氯化鎂作為格氏試劑，以THF (四氫呋喃)為溶劑，反應(yīng)溫度為80±5°C，時(shí)間15小時(shí);
對(duì)化合物(III)進(jìn)行水解的溫度為40±5°C，水解時(shí)間為2小時(shí)以上。
對(duì)于化合物(III)中17 α-羥基的保護(hù)，本發(fā)明采用乙烯基丁醚取代乙烯基乙醚，這是由于乙烯基乙醚的沸點(diǎn)低，不利于安全生產(chǎn)，而乙烯基丁醚的沸點(diǎn)、價(jià)格適中。
甲基化反應(yīng)一般選用甲基鋰，在室溫均可快速反應(yīng)，收率較高，選擇性好；但是，甲基鋰非常活潑，很難進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)，相對(duì)于金屬鎂來(lái)說(shuō)價(jià)格更昂貴；盡管反應(yīng)條件要求更高，為了在工業(yè)化生產(chǎn)中降低成本，本發(fā)明選用甲基氯化鎂替代甲基鋰進(jìn)行甲基化反應(yīng)；同時(shí)為了加快甲基化反應(yīng)，以THF為溶劑，選擇合適的溫度進(jìn)行反應(yīng)。