29331-92-8 / 10，11-二氫-10-羥基卡馬西平的制備和應用

背景及概述^[1-2]

10，11-二氫-10-羥基卡馬西平是奧卡西平主要活性代謝產物，是艾司利卡西平(Eslicarbazepine)前體藥物，進入體內快速轉化為艾司利卡西平。醋酸艾司利卡西平(Eslicarbazepineacetate)，于2009年10月在德國、丹麥、奧地利等國上市，用于癲癇的輔助治療，以提高CBZ和OXC的療效，改善其耐受性。2012年，日本Sunovion公司向美國FDA提交醋酸艾司利卡西平新藥申請，并于2013年11月獲批上市，商品名用于癲癇部分性發作的輔助治療。

應用^[2]

10，11-二氫-10-羥基卡馬西平可用于制備抗癲癇藥物醋酸艾司利卡西平：在200L反應釜中將干燥后的10，11-二氫-10-羥基卡馬西平固體(2.42kg，9mol)溶于無水二氯甲烷(50L)中，再加入無水吡啶(2.3L，28.5mol)。冷卻溶液至0℃，攪拌下緩慢加入乙酰氯(0.81L，11.4mol)的無水二氯甲烷(10L)溶液，并保持反應液溫度不超過4℃。待兩小時左右滴加完畢后，升溫至25度，繼續攪3小時。反應結束后向反應液中加入水(50L)并用氫氧化鈉將反應液pH值調整到4-5，攪拌半小時后靜置。待完全分層后收集二氯甲烷層，減壓蒸干并干燥后得利卡西平乙酸酯(外消旋)固體2.65kg。

制備^[1-2]

方法一：

室溫下，將(100.0g，0.4mol)奧卡西平、400mL甲醇和200mL水加入1L圓底燒瓶中，分批加入(15.0g，0.4mol)硼氫化鈉，室溫攪拌30min后置于45℃下繼續反應1h。反應完畢，減壓濃縮反應液至200-300mL，過濾，水洗3次，得淡黃色固體粉末99.0g，為10，11-二氫-10-羥基卡馬西平，收率97.3％。m.p.188-192℃。

方法二：

向200L反應釜中加入奧卡西平(2.52kg，10mol)和乙醇(25L)，常溫下攪拌使之完全溶解。將硼氫化鈉(0.378kg，10mol)等分為5批、每批間隔30分鐘，在攪拌下加入上述溶液中。加料完畢后繼續在常溫下攪拌2小時。待反應結束后加入水(50L)，攪拌并用濃鹽酸將反應液pH調整到7后，過濾并收集析出的固體。然后將濾液濃縮至50L再過濾一次并收集固體。兩批固體合并后干燥，得到利卡西平(外消旋)固體（10，11-二氫-10-羥基卡馬西平）2.42kg。

參考文獻

[1]CN201611039363.1一種腦靶向艾司利卡西平酯類前藥及其應用

[2]CN201610003282.X一種抗癲癇藥物醋酸艾司利卡西平的制備方法