28314-81-0/3-溴-2，6-二氟苯甲酸的制備和應用

背景及概述^[1]

3-溴-2，6-二氟苯甲酸可作為醫(yī)藥合成中間體，可由1-溴-2，4-二氟苯為反應原料，與二氧化碳反應制備而得，可制備另一中間體3-溴-2，6-二氟苯基氨基甲酸叔丁酯。

制備^[1]

3-溴-2，6-二氟苯甲酸的制備：在氬氣下，于室溫，向烘干的2-頸圓底燒瓶中加入二異丙基胺(8.1mL，57.0mmol)和THF(260mL)。將溶液在干冰-丙酮浴中冷卻至-70℃。通過注射器滴加正丁基鋰(2.0M在環(huán)己烷中，25.9mL，51.8mmol)，將得到的反應短暫地溫至0℃，然后冷卻回-70℃。通過注射器向該冷的溶液中滴加1-溴-2，4-二氟苯(5.9mL，52.0mmol)。加入后，將反應保持在-70℃達1小時。向溶液中加入二氧化碳(5-9g的片，預先用干燥THF沖洗)。移去Ar氣囊，并替換為鼓泡器以允許排氣。然后使得到的反應溫熱至室溫，用飽和NH₄Cl水溶液淬滅至pH-7-8。將水性混合物用EtOAc洗滌，用6NHCl水溶液酸化至pH-2-3，用EtOAc萃取。將有機萃取物用鹽水洗滌，干燥(Na₂SO₄)，過濾，在真空下濃縮，得到10.9g(89％)3-溴-2，6-二氟苯甲酸：¹HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.25(m，1H)7.92(m，1H)。

應用^[1]

3-溴-2，6-二氟苯甲酸可用于制備3-溴-2，6-二氟苯基氨基甲酸叔丁酯：向在氮氣下的含有3-溴-2，6-二氟苯甲酸(5g，21.1mmol)的帶有冷凝器的圓底燒瓶中加入甲苯(35mL)和t-BuOH(35mL)。向該溶液中加入DIEA(4.4ml，25.3mmol)和DPPA(5.7mL，26.4mmol)。將反應混合物在油浴中加熱至111℃達48小時。使反應冷卻至室溫，在真空下除去揮發(fā)物。將得到的殘余物用水混懸，用EtOAc萃取。將有機相用水、鹽水洗滌，干燥(Na₂SO₄)，過濾，濃縮至硅膠上。經(jīng)快速色譜(SiO₂；0-100％EtOAc在庚烷中的溶液)純化，得到3.49g(54％)3-溴-2，6-二氟苯基氨基甲酸叔丁酯：¹HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.34-1.54(m，9H)7.17(m，1H)7.63(ddd，J＝8.9，7.9，5.9Hz，1H)。

參考文獻

[1]CN102596937-作為蛋白激酶抑制劑的化合物和組合物