28279-49-4/6-溴-3H-咪唑并[4,5-B]吡啶的制備和應用

背景及概述^[1]

6-溴-3H-咪唑并[4,5-B]吡啶是一種醫藥中間體，可由5?溴吡啶?2，3?二胺為原料關環制備得到。有文獻報道其可用于制備針對PI3K?AKT?mTOR信號通路的抑制劑，如2?[4?[8?(3H)咪唑[4，5?b]吡啶?6?基)?3?甲基?1H?吡唑[4，3?c]喹啉?1?基]苯基]?2?甲基?丙腈。

制備^[1]

將5?溴吡啶?2，3?二胺(200mg，1.06mmol)溶解于5mL原甲酸三甲酯，加入0.5mL濃鹽酸，升溫至回流攪拌反應40分鐘。反應液冷卻至室溫，加入40mL水，用10mL1M氫氧化鈉溶液調節pH值至8，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(100mL×2)，無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品6?溴?3H?咪唑[4，5?b]吡啶19b(185mg，黃色粉末狀固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。Sm/z(ESI)：199.9[M+1]

應用^[1]

6-溴-3H-咪唑并[4,5-B]吡啶用于制備2?[4?[8?(3H)咪唑[4，5?b]吡啶?6?基)?3?甲基?1H?吡唑[4，3?c]喹啉?1?基]苯基]?2?甲基?丙腈的方法如下：

第一步、6?(4，4，5，5?四甲基?1，3，2?二氧硼戊環?2?基)?3H?咪唑[4，5?b]吡啶

將粗品6?溴?3H?咪唑[4，5?b]吡啶19b(185mg，0.93mmol)，雙戊酰二硼(331mg，1.40mmol)，1，1′?雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(34mg，0.05mmol)和醋酸鉀(229mg，2.34mmol)溶解于10mLN，N?二甲基甲酰胺中，微波加熱至130℃，攪拌反應1小時。反應液加入30mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×2)，無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物粗品6?(4，4，5，5?四甲基?1，3，2?二氧硼戊環?2?基)?3H?咪唑[4，5?b]吡啶19c(160mg，棕黑色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。MSm/z(ESI)：246.2[M+1]

第二步、2?[4?[8?(3H?咪唑[4，5?b]吡啶?6?基)?3?甲基?1H?吡唑[4，3?c]喹啉?1?基]苯基]?2?甲基?丙腈

將2?[4?(8?溴?3?甲基?1H?吡唑[4，3?c]喹啉?1?基)苯基]?2?甲基?丙腈2f(80mg，0.20mmol)，粗品6?(4，4，5，5?四甲基?1，3，2?二氧硼戊環?2?基)?3H?咪唑[4，5?b]吡啶19c(160mg，0.65mmol)，四三苯基膦鈀(11mg，cat.)和碳酸鈉(52mg，0.49mmol)溶解于5mL二氧六環和水(V/V＝4∶1)混合溶劑中，加熱至回流攪拌反應1.5小時。反應液加入40mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×2)，無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液減壓濃縮，用硅膠柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘余物，得到標題產物2?[4?[8?(3H?咪唑[4，5?b]吡啶?6?基)?3?甲基?1H?吡唑[4，3?c]喹啉?1?基]苯基]?2?甲基?丙腈19(16mg，淺棕黃色固體)，產率：18.4％。

參考文獻

[1][中國發明]CN201110314450.4雜環并喹啉類衍生物及其可藥用鹽、其制備方法及其在醫藥上的應用