27885-92-3 / 雙咪苯脲的制備

概述^[1][2]

雙咪苯脲為獸藥用化學品，是抗梨形蟲藥物二苯脲類聯脒衍生物，是一種重要的具有生物活性的化合物。它們具有廣譜、低毒、應用范圍廣、作用時間長、用藥劑量小等優點，對家畜梨形蟲病、無漿體病及豬犬等的附紅細胞體病不僅有很好的治療作用，也具有良好的預防效果。

制備^[1]

一、制備2-(3-硝基苯基)咪唑啉

在200L帶有回流裝置的反應釜中，攪拌狀態下分別投入甲醇100L、間硝基苯甲腈14.8kg、硫磺1.6kg和乙二胺8L；緩慢加熱升溫，待回流平穩后，溫度保持在約67℃左右反應24小時后取樣檢測，間硝基苯甲腈和乙二胺之間在硫磺的催化作用下充分發生環合反應后，間硝基苯甲腈殘留應控制在2%以下，必要時適當補加乙二胺繼續反應（補加乙二胺約2L，繼續反應約8～10h）；反應結束后蒸去大部分甲醇，降溫至0℃，析出2-(3-硝基苯基)咪唑啉固體，抽濾，濾液繼續濃縮結晶出2-(3-硝基苯基)咪唑啉，抽濾；合并前述的2-(3-硝基苯基)咪唑啉固體在60℃減壓干燥6h，得到干燥純凈的2-(3-硝基苯基)咪唑啉固體。

二、制備2-(3-氨基苯基)咪唑啉鹽酸鹽

在100L搪瓷反應釜中投入2-(3-硝基苯基)咪唑啉6kg、鈀碳0.6kg和甲醇水溶液60L，攪拌升溫至60℃，保溫攪拌15分鐘后得混合溶液M；向溶液M中滴加甲酸9.0kg，約30min滴完，保溫反應2小時后得混合溶液N；對溶液N進行取樣檢測，當檢測結果為溶液N中無2-(3-硝基苯基)咪唑啉殘留后，再將溶液N降溫至40℃以下過濾，并用適量水淋洗催化劑鈀炭，濾液投入蒸餾釜中加入適量水后進行蒸餾，以蒸去濾液中的有機溶劑甲醇，得到純凈的2-(3-氨基苯基)咪唑啉水溶液。

將2-(3-氨基苯基)咪唑啉水溶液攪拌降溫至30℃以下，向其中滴加鹽酸至中性；降溫，有結晶析出，至0℃時抽濾，60℃減壓干燥6h，得2-(3-氨基苯基)咪唑啉鹽酸鹽5.52kg。

三、制備雙咪苯脲

取上述2-(3-氨基苯基)咪唑啉鹽酸鹽5kg置100L反應釜中，加水約50L攪拌升溫至溶解后，加乙酸鈉7.5kg攪拌溶解，鹽水降溫至0～5℃,緩慢滴加約2kg（1.65kg/L,M198）雙光氣，過程中注意反應液溫度，以不超過5℃為宜，滴完雙光氣繼續反應約2h后取樣檢測，反應物2-(3-氨基苯基)咪唑啉鹽酸鹽殘留＜1%時（如2-(3-氨基苯基)咪唑啉鹽酸鹽殘留較多可適量補加雙光氣），滴加液堿至PH9.5～10.5，降溫至0℃時離心，產物用少量冰水淋洗，得雙咪苯脲粗品。

雙咪苯脲粗品置100L反應釜中，加水約40L攪拌升溫至40℃，滴加乙酸使溶解，加活性炭約0.1kg，保溫攪拌60分鐘后過濾，濾液在40℃以下滴加液堿至PH9.5～10.0，降溫至10℃以下時抽濾，少量冷水淋洗至PH值為9以下，60℃減壓干燥6h即得雙咪苯脲精制品。

用法用量^[1]

皮下、肌內注射：一次量、每千克體重，馬2.2～5mg，牛1～2mg(錐蟲病3mg)，犬6.6mg。用前配制成10%無菌水溶液。

注意事項^[1]

本品的療效和安全范圍均優于三氮脒和間咪苯脲。毒性較其他抗梨形蟲藥小，但應用治療量時，仍約有半數動物出現類似抗膽堿酯酶作用的不良反應(如咳嗽、肌震顫、流涎和疝痛等)，小劑量阿托品能緩解。大劑量注射對注射局部組織有一定刺激性;本品不能靜脈注射，因動物反應強烈，甚至引起死亡。馬屬動物較敏感，忌用大劑量。本品在食用組織中殘留期較長，休藥期為28日。

主要參考資料

[1][中國發明]CN201710206318.92-(3-氨基苯基)咪唑啉鹽酸鹽及咪唑苯脲的制備方法

[2]新編獸藥實用手冊