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277756-46-4 / 1-三氟甲基環丙烷-1-甲酸的應用

背景及概述[1]

1-三氟甲基環丙烷-1-甲酸是一種三氟甲基取代羧酸化合物,是有機合成中具備重要用途的中間體。1-三氟甲基環丙烷-1-甲酸是具備重要用途的中間體,如用于制備BACE2抑制劑,該抑制劑可用于治療或預防糖尿病疾病藥物。

1-三氟甲基環丙烷-1-甲酸的應用

應用[1-2]

1-三氟甲基環丙烷-1-甲酸可用于制備具有下述結構的NLRP3調節劑。

1-三氟甲基環丙烷-1-甲酸的應用

NLRP3(NLR family pyrin domain containing 3)屬于NOD樣受體家族,是近幾年來研究最多的一種細胞內模式識別受體,主要表達于巨噬細胞和嗜中性粒細胞,參與機體固有免疫,抵抗病原體感染和應激損傷。NLRP3炎癥小體在炎性和代謝類疾病中作用十分明確,其過度活化會導致2型糖尿病、類風濕性關節炎和動脈粥樣硬化等免疫性疾病。然而,近年來的研究表明NLRP3有抑制腫瘤生長和轉移的抗腫瘤作用。

NLRP3蛋白在識別病原相關分子模式(PAMP)或內源性的損傷相關分子模式(DAMP)后,其NOD結構域發生寡聚化并招募ASC和pro-caspase-1等蛋白,形成具有功能的NLRP3炎癥小體。在pro-caspase-1被剪切活化成caspase-1之后,caspase-1大量剪切pro-IL-1β和pro-IL-18使之轉化成活性形式IL-1β和IL-18并釋放到胞外,放大炎性反應。激動的NLRP3炎癥小體可以顯著提高腫瘤微環境中免疫因子IL-1β和IL-18的水平,啟動天然免疫殺傷以及后續的獲得性免疫應答以發揮其抗腫瘤作用。具體的,IL-1β可誘導CD8+T細胞分泌干擾素γ(IFN-γ),也可誘導CD4+細胞分泌IL-17,導致有效的抗腫瘤免疫效應;而IL-18則能夠促進NK細胞成熟,激活免疫細胞內STAT1下游信號通路,增強免疫細胞的殺傷功能。臨床研究顯示,NLRP3的下調與肝癌病人的預后呈顯著負相關。臨床前研究也顯示,NLRP3缺陷小鼠結直腸腫瘤的形成率更高且結直腸癌肝轉移更加惡化。由此可見,NLRP3在腫瘤微環境中起著重要作用,可以作為腫瘤免疫治療的一個關鍵靶點,也可作為腫瘤預后標志物。

參考文獻

[1] PCT Int. Appl., 2021142203, 15 Jul 2021

[2] [中國發明] CN201910313420.8 稠環化合物、其制備方法及用途

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