25812-30-0 / 吉非羅齊的不良反應及如何制備

背景及概述[1][2]

又叫吉非羅齊(Gemfibrozil)，化學名2，2-二甲基-5-(2，5-二甲基苯基氧基)-戊酸，吉非羅齊是氯貝丁酸脂類血脂調節藥，治療高脂血癥，適用于嚴重Ⅳ或Ⅴ型高脂 蛋白血癥、冠心病、Ⅱb型高脂蛋白血癥及其它血脂調節藥物治療無效者。

本品為一種不含氯的安妥明類似物。它能降低極低密度脂蛋白(VLDL)的合成，增加肝外脂蛋白酶的活性，促進VLDL分解而使甘油三酯(TG)減少。本品并可抑制肝臟的甘油三酯酯酶，使α-脂蛋白(HDL)含量增加，其作用比氯貝丁酯強而持久。臨床可用于Ⅱa、Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ及Ⅴ型高脂蛋白血癥。口服1日120mg，分2次于早、晚餐前30分鐘服，劑量可酌情增加劑量。服后不良反應較輕，主要可有胃腸道反應，少數人可出現一過性的氨基轉移酶升高，停藥后可恢復。

不良反應[2]

1.最常見的不良反應為胃腸道不適，如 消化不良、厭食、惡心、嘔吐、飽脹感、胃 部不適等，其它較少見的不良反應還有頭 痛、頭暈、乏力、皮疹、瘙癢、陽萎等。

2偶有膽石癥或肌炎〈肌痛、乏力）。 本品屬氯貝丁酸衍生物，有可能引起肌炎、 肌病和橫紋肌溶解綜合征，導致血肌酸磷酸 激酶升高。發生橫紋肌溶解，主要表現為肌 痛合并血肌酸磷酸激酶升高、肌紅蛋白尿， 并可導致腎衰，但較罕見。在患有腎病綜合 征及其它腎損害而導致血白蛋白減少的患者 或甲狀腺機能亢進的患者，發生肌病的危險 性增加。

3.偶有肝功能試驗（血氨基轉移酶、乳 酸脫氫酶、膽紅素、堿性磷酸酶增高）異常，但停藥后可恢復正常。

4.偶有輕度貧血及白細胞計數減少，但 長期應用又可穩定，個別有嚴重貧血、白細胞減少、血小板減少和骨髓抑制。

晶型制備[3-6]

一種晶型Ⅰ的制備方法：取10g加入到50ml乙醇中，加熱升溫至30℃攪拌，直至溶解，得乙醇溶液；向乙醇溶液中緩慢滴加20ml水(滴加時間為60～90分鐘)，滴加過程中就 會析出固體，再降溫至10℃，攪拌2小時，過濾，得固體，40℃真空干燥7～8小時，得8.1g晶型，收率81％。

一種粉體的制備方法，依次進行以下步驟：

1）、將50g加入到250ml（約225g）乙酸乙酯中，攪拌使溶解，得溶液；

2）、將上述溶液滴加入快速攪拌（800rpm）狀態下的3050m l水中，即邊滴加邊攪拌，1.5小時滴加完；得顆粒懸浮液；

3）、將顆粒懸浮液攪拌（400rpm）半小時后過濾，過濾所得的固體依次進行洗滌（用水洗滌，直至洗滌后所產生的洗滌液的PH值 至5~6，結束洗滌）、在40℃下真空干燥至恒重（約8小時），打粉（ 能過200目的濾網），得到休止角為22º的粉體。

一種亞微米級藥物粉體的制備方法：稱取0.16g聚乙烯吡咯烷酮K30溶于100ml濃度為0.25mol/L的鹽酸水溶液中，待其完全溶解后，倒入反應釜中，以1000rpm的速度進行攪拌。再稱取3.0g原料藥溶于100ml濃度為0.15mol/L的氫氧化鈉水溶中，得到原料藥溶液。將所得的原料藥溶液快速加入反應釜中，使藥物在20℃下進行反應結晶，得到藥物顆粒的懸浮液，繼續攪拌陳化30min。然后過濾，用去離子水沖洗濾餅。將所得濾餅放入40℃的鼓風 干燥箱中干燥3h以上，得到干燥的藥物粉體。用電子掃描電鏡進行觀察，藥物顆粒呈類球型，粒徑為1μm～ 5μm。

CN201611092056.X采用溶劑輔助球磨法制備出的共晶，屬于藥物開發領域。所述方法步驟為取和相應的共晶合成子摩爾比1:0.5～1:2置于球磨罐中，加入0.1～0.3mL不同的輔助溶劑和一個直徑12mm的不銹鋼研磨球，1300～1800r/min震動條件下球磨20～30min,球磨結束后，試樣自然晾干后得到吉非羅齊共晶。共晶的結構通過X-射線粉末衍射(PXRD)、紅外光譜(IR)、核磁(1H-NMR)、差示熱量掃描法(DSC)和熱重(TG)等手段進行了表征。體外的溶出速率實驗表明，本發明中的共晶的溶解度相對原藥明顯提高，分別為原藥的10.7和132.48倍。

主要參考資料

[1]袖珍新特藥手冊

[2]吉非羅齊膠囊說明書

[3][中國發明] CN201810559570.2 吉非羅齊晶型Ⅰ的制備方法

[4]CN201210450313.8吉非羅齊粉體的制備方法

[5]CN200710118478.4一種亞微米級吉非羅齊藥物粉體的制備方法

[6]CN201611092056.X吉非羅齊共晶及其制備方法