254454-54-1 / 1-Boc-3-碘氮雜環(huán)丁烷的制備方法

背景及概述^[1]

1-Boc-3-碘氮雜環(huán)丁烷是一種有機(jī)中間體，可由1-Boc-3-氮雜環(huán)丁酮為原料還原得到N-Boc-3-羥基氮雜環(huán)丁烷，然后碘代得到1-Boc-3-碘氮雜環(huán)丁烷。

制備^[1-2]

報(bào)道一、

第一步：將化合物1 (200 g, 1.17 mol) 溶入無水甲醇(2 L)中，然后降溫到0℃加入硼氫化鈉 (66.2 g, 1.75 mol)，反應(yīng)升到室溫?cái)嚢枰粋€(gè)小時(shí)。TLC顯示反應(yīng)完畢。減壓濃縮掉甲醇后，將混合物倒入水溶液中，然后用乙酸乙酯萃取三次，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮得到無色的油狀化合物2 (198g, 90%純度)，收率為98%。1HNMR(400 M; CDCl3) ，δ 4.59 (s, 1 H), 4.16 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 3.83-3.8(m, 2 H), 2.71 (s, 1 H), 1.45 (s, 3 H)。

第二步：將化合物2 (100 g, 0.4 mol)溶入到無水甲苯(2 L)，然后依次加入咪唑(196.4 g, 2.88 mol), 三苯基膦 (454.4 g, 1.73 mol), 碘 (351.6 g, 1.38 mol)。這時(shí)反應(yīng)升溫至100℃后反應(yīng)一小時(shí)。TLC 顯示反應(yīng)完畢。該反應(yīng)降溫至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水溶液除去過量的三苯基膦和碘，有機(jī)相分層后再用飽和的無水亞硫酸氫鈉萃取，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮得到粗品，所得粗品用石油醚打漿得到黃色的油狀化合物3 即1-Boc-3-碘氮雜環(huán)丁烷(308g, 90%純度)，收率為94%。1HNMR (400 M; CDCl3) ，δ 4.63-4.59 (m, 2 H), 4.45-4.43 (m, 1 H), 4.27-4.23(m, 2 H), 1.47-1.36 (m, 9 H)。

報(bào)道二、

A.3-[(甲基磺酰基)氧基]氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁基酯(C6)的制備。將3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁基酯(97％，5.0g，28mmol)的二 氯甲烷(50mL)溶液用三乙胺(7.8mL，56mmol)處理，并冷卻至0℃。 將甲磺酰氯(2.28mL，29.3mmol)的二氯甲烷溶液滴加到該冷卻反應(yīng)中， 在0℃保持2小時(shí)，然后在接下來的18小時(shí)使其升溫至室溫。真空除 去溶劑，并將殘余物接納在醚中，過濾。真空濃縮濾液，通過硅膠色譜 法純化殘余物(洗脫劑：5∶1庚烷∶EtOAc，然后2∶1庚烷∶EtOAc)， 提供C6固體。收率：6.5g，26.0mmol，93％。LCMS m/z 503.1(2M+1)。 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44(s，9H)，3.06(s，3H)，4.09(ddd， J＝10.4，4.2，1.2，2H)，4.27(ddd，J＝10.4，6.6，1.2Hz，2H)，5.19(tt， J＝6.6，4.2Hz，1H)。13C NMR(100MHz，CDCl3)δ28.23，38.33， 56.45(br)，67.25，80.29，155.80。

B. 1-Boc-3-碘氮雜環(huán)丁烷(C7)的制備。將碘化鉀(12.9g， 77.7mmol)和C6(6.5g，26.0mmol)與DMF(40mL)混合。將該反應(yīng)混 合物在110℃攪拌16小時(shí)，然后真空濃縮，用水稀釋，并用EtOAc提 取。將合并的有機(jī)層用水洗滌，然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸 鎂干燥。過濾，真空除去溶劑，得到殘余物，將其用硅膠色譜法純化(洗 脫劑：4∶1庚烷∶EtOAc)，得到C7固體。收率：6.2g，21.9mmol， 84％。LCMS m/z 284.0(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(s， 9H)，4.28(m，2H)，4.46(m，1H)，4.64(m，2H)。13C NMR(100MHz， CDCl3)δ2.57，28.27，61.49，80.09，155.52。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國發(fā)明] CN201811539868.3 一種3-硝基吖丁啶-1-甲酸叔丁酯的合成方法

[2] From PCT Int. Appl., 2010084438, 29 Jul 2010