24623-25-4 / 4-硝基-1-茚酮的制備和應(yīng)用

背景及概述^[1]

4-硝基-1-茚酮是一種有機(jī)中間體，可由4-硝基-1-茚酮為原料制備得到。有文獻(xiàn)報(bào)道其可用于制備4-硝基-1-茚酮。

制備^[1]

將3-(2-硝基苯基)丙酸(2.17g，11.1Mmol)的氯化亞砜(30ml)溶液加熱回流1.5小時，然后濃縮反應(yīng)液。剩余物溶于二硫化碳(15ml，在AlCl3上蒸餾)， 攪拌下加入AlCl3(3.2g，24mmol)。反應(yīng)物加熱回流4小時，室溫氮?dú)夥諊?蒸除溶劑。攪拌下，向反應(yīng)物中加入濃H2SO4(5.3ml)及冰(33g)的混合物，再 加入甲苯(25ml)。攪拌反應(yīng)物至所有的固體溶解，分離有機(jī)相。水相以乙醚 萃取兩次后，合并有機(jī)相，依次以飽和NaHCO3水溶液、水及鹽水洗滌，最 后經(jīng)MgSO4干燥后，過濾，蒸干濾液。剩余物以硅膠柱(2×18cm)層析純化，洗脫劑為乙酸乙酯-己烷(1∶3)，得到目標(biāo)化合物(0.8g，40％)。1HNMR(CDCl3)：δ8.49(1H，dd，J8.0及1.1Hz)；8.10(1H，d，J7.5Hz，進(jìn)一步 耦合)；7.63(1H，t，J7.8Hz，進(jìn)一步耦合)；3.67(2H，m)及2.82(2H，m)。

應(yīng)用^[2]

4-硝基-1-茚酮可用于制備具有下述結(jié)構(gòu)的SIRT2抑制劑。

SIRT2通過調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)細(xì)胞重要的功能在許多神經(jīng)系統(tǒng)障礙疾病中發(fā)揮著重要的作用。在藥物成癮中，研究發(fā)現(xiàn)，給予可卡因后能夠顯著地增強(qiáng)SIRT2的表達(dá)和SIRT2的酶活性，當(dāng)于伏隔核處給予SIRT2激動劑能夠顯著增強(qiáng)CPP行為，而當(dāng)給予SIRT2抑制劑則顯著抑制CPP行為的產(chǎn)生(Neuron.2009,62(3),335-348.)，表明SIRT2在藥物成癮相關(guān)的行為中發(fā)揮著重要的作用。在神經(jīng)退行性疾病如帕金森氏癥，使用抑制劑干擾Sirt2酶活性或者基因手段干擾SIRT2的表達(dá)均能顯著地抑制α-突觸核蛋白的聚集，從而保護(hù)神經(jīng)元免受α-突觸核蛋白帶來的生理毒性(Science.2007,317(5837),516-519)。同樣在肌萎縮側(cè)索硬化癥中，SIRT2影響了神經(jīng)突起的生長從而導(dǎo)致了運(yùn)動神經(jīng)元功能的障礙(Biochim.Biophys.Acta.2008,1782(6),363-369；Curr.Drug.Targets.2013,14(6),644-647.)。研究也發(fā)現(xiàn)寄生蟲的sirtuin具有多種生物學(xué)功能，對其抑制劑的研究，尤其是對SIRT2抑制劑的研究有望用于瘧疾的治療(E.J.Med.Chem.2013,59,132-140；J.Med.Chem.2017,60,12,4780-4804.)。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)] CN02809722.X 新穎4-苯胺基喹啉-3-甲酰胺類化合物【公開】/4-苯胺基喹啉-3-甲酰胺類化合物【授權(quán)】

[2] U.S. Pat. Appl. Publ., 20160376238, 29 Dec 2016