23056-47-5/2-溴-4-甲基-5-硝基吡啶的制備方法

背景及概述^[1]

2-溴-4-甲基-5-硝基吡啶是一種醫(yī)藥中間體，可由2-溴-4-甲基-5-硝基吡啶為原料先硝化制備4?甲基?5?硝基?2?氨基吡啶，然后通過重氮化反應(yīng)制備得到2-溴-4-甲基-5-硝基吡啶。2-溴-4-甲基-5-硝基吡啶可用于制備GPR受體激動劑如1?(1?(5?乙基嘧啶?2?基)哌啶基?4?基)?5?(4?(甲基磺酰)苯基)?1氫?吡咯并[2，3?c]吡啶。

制備^[1]

步驟1：4?甲基?5?硝基?2?氨基吡啶

在5?20℃向4?甲基?2?氨基吡啶(5.80g，53.6mmol)的濃硫酸(8mL)溶液中緩慢滴加濃硫酸(4.00mL，75mmol)和濃硝酸(4.05mL，91mmol)的混合物。反應(yīng)液在室溫下攪拌30分鐘，然后加熱到50℃繼續(xù)攪拌7小時。冷卻至室溫后，將反應(yīng)液傾入碎冰中，并用濃氨水調(diào)節(jié)pH值到9，過濾。通過柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)對殘余物分離得到所需產(chǎn)物(1.5g，18％)。¹HNMR(DMSO?d6)：δ8.75(1H，s)，7.27(2H，s)，6.31(1H，s)，2.49(3H，s)。

步驟2：2?溴?4?甲基?5?硝基吡啶

在60?65℃下，向亞硝酸叔丁酯(202mg，1.96mmol)，溴化亞銅(225mg，1.57mmol)和乙腈的混合物中分批加入4?甲基?5?硝基?2?氨基吡啶(202mg，1.96mmol)。混合物加熱到70℃繼續(xù)攪拌2小時，冷卻至室溫并真空濃縮。加入乙酸乙酯和水，收集有機(jī)相，依次用水和飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，真空濃縮去除溶劑。通過柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)對殘余物分離得到所需產(chǎn)物(50mg，17％)。¹HNMR(CDCl₃)：δ8.94(1H，s)，7.53(1H，s)，2.64(3H，s)。

參考文獻(xiàn)

[1][中國發(fā)明]CN201110034156.8作為GPR受體激動劑的雙環(huán)雜芳基化合物及其組合物和應(yīng)用