22677-21-0 / (R)-4-羥基-2-吡咯酮的制備

背景及概述

近年來(lái)，化學(xué)家和藥理學(xué)家對(duì)含有γ-丁內(nèi)酰胺骨架的化合物有著越來(lái)越濃厚的興趣。這主要是由于γ-丁內(nèi)酰胺具有細(xì)胞毒性、抗腫瘤及抗炎癥等生理活性。研究發(fā)現(xiàn)，γ-丁內(nèi)酰胺的毒性毒性要小得多，因此，有可能在癌癥治療上得到臨床應(yīng)用。(R)-(+)-4-羥基-2-吡咯烷酮中文別名：(R)-β-羥基-γ-丁內(nèi)酰胺，英文名稱(chēng)：(4R)-4-hydroxypyrrolidin-2-one，CAS號(hào)：22677-21-0，分子式：C4H7NO2，分子量：101.104，本品為白色至淡黃色晶體粉末，密度：1.292g/cm3，沸點(diǎn)：363.6ºCat760mmHg，熔點(diǎn)：156-160ºC。是制備奧拉西坦的關(guān)鍵中間體。奧拉西坦屬于治療腦血管疾病的藥物，是第4代益智類(lèi)藥物、吡咯烷酮類(lèi)的衍生物。

制備

國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道有關(guān)(R)-4-羥基-2-吡咯酮的合成路線主要有以下4條：以4-鹵代乙酰乙酸衍生物為起始原料，經(jīng)疊氮化、氫化、環(huán)化、氨化等步驟得到目標(biāo)產(chǎn)物；3-羥基丁酸內(nèi)酯經(jīng)環(huán)氧化作用，得到3，4-環(huán)氧丁酸鹽，再和甘氨酸或其衍生物環(huán)合得到；以3-羥基-4-鹵代羥基丁酸衍生物為起始物，經(jīng)羥基保護(hù)、環(huán)合、脫保護(hù)基、氨化等反應(yīng)過(guò)程得到產(chǎn)物；以3-羥基-4-鹵代丁酸衍生物與甘氨酰胺直接環(huán)合得到產(chǎn)物。本文直接選用固體的甘氨酰胺鹽酸鹽與丁烯酸酯反應(yīng)，其在有機(jī)溶劑中的溶解度較差[1]。主要的研究工作包括以下幾部分：

1）優(yōu)化甲氧基化工藝，將收率由80％提高到96．89％；2）篩選了醇類(lèi)溶劑、酮類(lèi)、鹵代烴類(lèi)溶劑，優(yōu)選醇類(lèi)溶劑甲醇；3）甘氨酰胺鹽酸鹽與有機(jī)酸酯反應(yīng)活性較差，需要加入堿性催化劑為縛酸劑，主要篩選了氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀等，用于將甘氨酰胺游離出來(lái)，并使氨基顯出堿性，利于反應(yīng)進(jìn)行，優(yōu)選碳酸鈉作為縛酸劑；4）改進(jìn)還原工藝，因此通過(guò)篩選溶劑，以及對(duì)鉑炭加氫還原工藝的研究，確定了還原時(shí)采用水作溶劑，三乙胺為催化劑。(R)-4-羥基-2-吡咯酮合成反應(yīng)路線圖如下圖：

圖1(R)-4-羥基-2-吡咯酮合成反應(yīng)路線圖

4-氯-3-甲氧基-2-丁烯酸甲酯的合成

于反應(yīng)燒瓶中加入甲醇100mL，4-氯乙酰乙酸甲酯60g，降溫到-10℃，緩慢滴加氯化亞砜50mL，控制溫度為-10～0℃。滴加完畢，于此溫度下保溫2h。加入0．5mL甲磺酸，減壓蒸餾除去甲醇直至不出?？刂扑囟葹?0℃，真空度為0．09MPa。將殘留物降到室溫后，于100℃時(shí)開(kāi)始收集餾份，得到4-氯-3-甲氧基-2-丁烯酸甲酯63．76g，收率為96．89％。

環(huán)合制備4-甲氧基-吡咯啉-2-酮

于500mL四口燒瓶中加入甲醇200mL、甘氨酰胺鹽酸鹽16．12g、無(wú)水碳酸鈉15．46g，攪拌下滴加20g的4-氯-3-甲氧基-2-丁烯酸甲酯，控制時(shí)間為2～3h，升溫回流24h。停止加熱，過(guò)濾。用50mL甲醇泡洗，水浴將濾液減壓濃縮至干，加入15mL甲醇融合析晶，于20～25℃緩慢攪拌過(guò)夜14h。過(guò)濾，用25mL甲醇洗滌，抽干，于50℃真空干燥1h，得到4-甲氧基-吡咯啉-2-酮17．6g，收率為85．2％。將母液繼續(xù)減壓濃縮至不出時(shí)，加入5mL甲醇融合析晶過(guò)夜，過(guò)濾、干燥，得到回收品1．0g，收率為5．3％，總收率為90．5％。

脫保護(hù)制備2，4-二氧吡咯啉鹽酸鹽

于250mL四口燒瓶中加入乙酸60mL，攪拌下加入4-甲氧基-吡咯啉-2-酮5g，通入鹽酸，于25～30℃連續(xù)通酸氣5h。過(guò)濾，用30mL二氯甲烷洗滌2次，于80℃真空干燥2h，得到2，4-二氧吡咯啉鹽酸鹽4．82g，收率為85．0％。

還原合成4-羥基-2-吡咯酮粗品

于250mL四口燒瓶中加入水70mL、三乙胺2．5mL，攪拌均勻，降溫到5～10℃。攪拌下分次加入5g的2，4-二氧吡咯啉鹽酸鹽，分次加入硼氫化鉀2．77g。于5℃保溫0．5h，升溫到25℃保溫1h，減壓濃縮，水浴溫度為80℃，濃縮至干。加入5mL甲醇融合結(jié)晶于20～25℃靜置過(guò)夜，過(guò)濾，用10mL甲醇洗滌，抽干，于50℃真空干燥0．5h，得粗品3．42g，含量為83．91％（質(zhì)量分?jǐn)?shù)），折純收率為69．23％。

手性拆分制備(R)-4-羥基-2-吡咯酮。

討論

1）4-氯-3-甲氧基-2-丁烯酸甲酯的合成過(guò)程中，在甲醇溶劑中曾使用4-氯乙酰乙酸乙酯為原料，但在酸性條件下存在酯交換副反應(yīng)，因此只能制備出混合丁烯酸酯。通過(guò)定性實(shí)驗(yàn)和標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比，確定3種丁烯酸酯分別為4-氯-3-甲氧基丁烯酸甲酯、4-氯-3-甲氧基丁烯酸乙酯、4-氯-3-乙氧基丁烯酸乙酯，因此優(yōu)選使用4-氯乙酰乙酸甲酯為起始原料。此外，精餾溫度和氯化亞砜的質(zhì)量對(duì)4-氯-3-甲氧基-2-丁烯酸甲酯質(zhì)量以及環(huán)合收率都有很大的影響。

2）通過(guò)工藝改進(jìn)，實(shí)現(xiàn)了4-氯-3-甲氧基-2-丁烯酸甲酯與甘氨酰胺鹽酸鹽直接環(huán)合反應(yīng)，去掉了酯化和氨化2步反應(yīng)，并且環(huán)合收率也比專(zhuān)利文獻(xiàn)中的有所提高。

3）通過(guò)篩選溶劑以及對(duì)鉑炭加氫還原工藝的研究，改進(jìn)了還原工藝，實(shí)現(xiàn)了還原采用水作溶劑，三乙胺為催化劑，還原收率達(dá)到69．23％，解決了專(zhuān)利中使用高沸點(diǎn)DMF為溶劑、溶劑回收比較困難的問(wèn)題，并且降低了成本，通過(guò)在專(zhuān)利基礎(chǔ)上對(duì)(R)-4-羥基-2-吡咯酮的合成工藝進(jìn)行優(yōu)化，實(shí)現(xiàn)了4-氯-3-甲氧基-2-丁烯酸甲酯與甘氨酰胺鹽酸鹽直接環(huán)合反應(yīng)，去掉了酯化和氨化2步反應(yīng)，簡(jiǎn)化了工藝，降低了成本。

參考文獻(xiàn)

[1]Pellegata,R.;Dosi,I.;Villa,M.;Lesma,G.;Palmisano,G.Tetrahedron,1985,vol.41,#23p.5607-5614